Исследование обнаружило новый механизм устойчивости Candida auris к противогрибковым препаратам

Новое исследование выявило неожиданный механизм, с помощью которого возбудитель Candida auris может уклоняться от действия противогрибковых препаратов Candida auris.

Исследовательская группа под руководством Университета Эксетера и Сити-Сент-Джордж Лондонского университета показала, что гриб способен формировать несколько копий всего своего генома и при этом накапливать изменения в гене, отвечающем за целостность клеточной стенки, CRZ1.

Результаты опубликованы в Nature Communications. Работа в основном финансировалась Советом медицинских исследований при поддержке Центра биомедицинских исследований NIHR: Эксетер.

Авторы отмечают, что это открытие выявляет новый путь адаптации Candida auris к терапии и поможет искать новые подходы к лечению и контролю инфекции.

Впервые Candida auris описали в 2008 году; с тех пор вспышки регистрировали на всех континентах более чем в 60 странах, в том числе в Великобритании. ВОЗ включила этот вид в список приоритетных грибковых патогенов и назвала его глобальной угрозой общественному здравью.

Первый автор, доктор Хью Гиффорд, клинический лектор Центра медицинской микологии MRC при Университете Эксетера и врач интенсивной терапии, подчеркнул опасность для больных в отделениях интенсивной терапии: « Candida auris редко встречается в общей популяции, но представляет серьёзную угрозу для пациентов в реанимациях. Он цепляется за кожу пациентов и медицинское оборудование, может передаваться от человека к человеку и крайне трудно искореняется. Если инфекция попадает в кровоток у уязвимого пациента, уровень смертности достигает 45 процентов».

Учёные отмечают, что вспышки в отделениях интенсивной терапии были очень разрушительными и затратными: одно отделение пришлось закрыть и полностью ремонтировать, а борьба с другой вспышкой, по оценкам, обошлась в миллион фунтов стерлингов. При наблюдении за ростом грибка исследователи обнаружили, что через дополнительный период времени клетки неожиданно возобновили рост.

Команда исходно хотела понять, почему противогрибковые препараты не уничтожают Candida auris , хотя лабораторные тесты не выявляли устойчивости и лекарства должны были быть эффективными. «Мы были удивлены, обнаружив совершенно новый механизм выживания: небольшая часть популяции начала расти при очень высоких концентрациях препаратов. Эти клетки пережили лечение, создав несколько копий своего генома, что повышает вероятность появления мутаций, позволяющих уклоняться от лекарств и выживать», — сказал доктор Гиффорд.

Доктор Сара Мёрфи, бывший научный сотрудник Сити-Сент-Джордж и соавтор исследования, участвовала в анализе возникших популяций.

По словам авторов, дальнейшие эксперименты показали, что в этих быстрорастущих клетках накопился широкий набор мутаций в гене CRZ1.

Дальнейшие тесты подтвердили, что мутанты CRZ1 росли быстрее и их клеточные стенки меньше повреждались под действием препаратов — то есть они фактически избегали эффекта терапии и могли продолжать размножаться в присутствии лекарств, включая уколы в протоколы тестирования на устойчивость. В образцах наблюдались две популяции: медленно растущая и быстро растущая — сопоставимо с «страховой ставкой», когда организм использует разные тактики для повышения шансов выживания C. auris.

Исследователи сейчас рассматривают варианты лечения, включая комбинации противогрибковых препаратов; эти вопросы изучаются в рамках программы Fungi-CARE, которую координирует Эксетер и финансирует UKRI в партнёрстве с коллегами из Сити-Сент-Джордж.

Старший автор, профессор Тихана Биканик из кафедры инфекционных болезней и микологии Школы здравоохранения и медицинских наук Сити-Сент-Джордж Лондонского университета, отметила: «Теперь мы понимаем, что грибковые инфекции могут быть сложнее, чем считалось. При инфекции может существовать несколько популяций, и у новых патогенов, таких как Candida auris, геном работает как многофункциональный инструмент, обеспечивая поэтапную адаптацию и появление лекарственной устойчивости. Это открытие показывает новый эволюционный механизм, который подрывает эффективность нашего арсенала противогрибковых средств, и подчёркивает необходимость разработки более эффективных препаратов и мер профилактики».

Статья называется «FKS1/2‑variant‑independent mechanisms underlying emergence of echinocandin‑resistant Candida auris infections» и опубликована в Nature Communications.