00:00 
Анализ генетических данных более 900 000 человек показывает, что определенные участки ДНК, состоящие из коротких последовательностей, повторяющихся снова и снова, с возрастом становятся длиннее и нестабильнее. Исследование показало, что распространенные генетические варианты могут ускорить или замедлить этот процесс в четыре раза, а некоторые расширенные последовательности связаны с серьезными заболеваниями, включая почечную недостаточность и заболевания печени.
Почему это важно
Более 60 наследственных заболеваний вызваны расширенными повторами ДНК: повторяющимися генетическими последовательностями, которые со временем становятся длиннее. К ним относятся такие разрушительные состояния, как болезнь Хантингтона, миотоническая дистрофия и некоторые формы БАС. Большинство людей являются носителями повторов ДНК, которые постепенно расширяются на протяжении всей жизни, но эта нестабильность и то, какие генетические факторы контролируют ее, не были полностью проанализированы в крупных биобанках. Это исследование показывает, что расширение повторов ДНК распространено гораздо шире, чем считалось ранее, и идентифицирует десятки генов, которые регулируют этот процесс, открывая новые возможности для разработки методов лечения, которые могут замедлить прогрессирование заболевания.
Что было сделано в исследовании
Исследователи из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, Института Броуда и Гарвардской медицинской школы проанализировали данные полногеномного секвенирования 490 416 участников Биобанка Великобритании и 414 830 участников исследовательской программы All of Us. участники. Они разработали новые вычислительные методы для обнаружения и измерения длины и нестабильности повторов ДНК на основе стандартных данных секвенирования. Команда исследовала 356 131 место полиморфного повтора по всему геному, отслеживая, как длина повторов меняется с возрастом в клетках крови, и идентифицируя генетические варианты, влияющие на скорость экспансии. Они также искали связи между расширением повторов и тысячами исходов заболеваний, чтобы обнаружить ранее неизвестные связи с заболеваниями.
Что они обнаружили
Общие повторы ДНК в клетках крови увеличиваются с возрастом. Исследователи определили 29 генетических мест, где унаследованные варианты изменяли скорость расширения повторов ДНК, причем эффекты различались до четырех раз между людьми с самым высоким и самым низким уровнем генетического риска. Интересно, что одни и те же гены репарации ДНК оказывали противоположное воздействие на разные повторы: варианты, которые стабилизировали одни повторы, дестабилизировали другие. Исследование также показало, что экспансия гена GLS, распространенность которой составляет около 0,03%, связана с 14-кратным повышением риска тяжелого заболевания почек и 3-кратным повышением риска заболеваний печени, что представляет собой недавно выявленное нарушение экспансии повторов.
Что дальше
Результаты показывают, что измерения повторов ДНК на основе крови являются потенциальными биомаркерами для тестирования будущих методов лечения, направленных на замедление экспансии повторов при таких заболеваниях, как болезнь Хантингтона. Вычислительные инструменты исследовательской группы теперь можно применять к другим крупным наборам данных биобанков, чтобы обнаружить дополнительные нестабильные повторы и ассоциации с заболеваниями. Понимание того, почему одни и те же генетические модификаторы оказывают противоположное воздействие на разные повторы, потребует детальных механистических исследований того, как процессы репарации ДНК различаются в зависимости от типа клеток и генетического контекста. Открытие заболеваний почек и печени, связанных с повторами GLS, позволяет предположить, что в данных биобанков могут скрываться дополнительные нераспознанные нарушения экспансии повторов, ожидающие своего обнаружения.
От экспертов
«Мы обнаружили, что большинство человеческих геномов содержат повторяющиеся элементы, которые увеличиваются с возрастом», — сказала Марго Л. А. Уджоэль, доктор философии, ведущий автор исследования и доцент кафедры генетики человека и вычислительной медицины Дэвида. Медицинская школа Геффена Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. «Сильный генетический контроль над этим расширением, когда повторы у некоторых людей расширяются в четыре раза быстрее, чем у других, указывает на возможности терапевтического вмешательства. Эти природные генетические модификаторы показывают нам, какие молекулярные пути могут быть нацелены на замедление расширения повторов при заболевании».
