Декомпозиция ЛСД выявила перспективные лекарственные кандидаты

Исследователи Калифорнийского университета в Дэвисе разобрали молекулу ЛСД, чтобы выделить структурные элементы, отвечающие за её галлюциногенные и потенциально терапевтические эффекты.

В исследовании, опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences , учёные «обнулили» основную многокольцевую структуру эрголинового ядра ЛСД и синтезировали более простые варианты, чтобы оценить их свойства. Команда смогла получить несколько соединений с уменьшенными галлюциногенными и кардиотоксическими эффектами и выявила одно соединение с антипсихотической активностью.

«Систематически разбирая ЛСД, мы определили упрощённые ядра, которые являются лучшими отправными точками для усилий в области медицинской химии», — сказал один из авторов исследования.

Исследование возглавлял Дэвид Э. Олсон, директор Института психоделиков и нейротерапии и профессор химии, биохимии и молекулярной медицины в Калифорнийском университете в Дэвисе.

ЛСД относится к числу психоделиков, которые изучают из‑за их способности стимулировать рост нейронов и укреплять синаптические связи, а нарушение таких связей характерно для многих нейропсихиатрических и нейродегенеративных заболеваний.

«Мы давно знаем структуру ЛСД, но сложность его ядра ограничивает наши возможности по созданию оптимизированных препаратов на его основе», — отметил Олсон. «Если вы можете изменить молекулу лишь в паре мест, вы сильно ограничены в вариантах».

По словам авторов, результаты дают научному сообществу новые стартовые точки для поиска лекарств на основе психоделических структур.

Поиск функциональной значимости в структуре молекулы

Исследование было сосредоточено на эрголиновом ядре ЛСД — каркасе из четырёх слитых колец, который взаимодействует с рядом серотониновых рецепторов в мозге, включая 5‑HT2A, 5‑HT2B и 5‑HT2C, и опосредует разные полезные и нежелательные эффекты ЛСД.

«Мы обнаружили, что когда вы начинаете удалять части молекулярной структуры ЛСД, можно сохранить одни свойства и устранить другие», — пояснил Олсон. «Систематически удаляя эти кольца, мы выясняем, какие из них ответственны за конкретные эффекты».

Олсон сравнил молекулярную структуру ЛСД с неким гибридом двух больших семейств психоделиков — триптаминов и фенэтиламинов: на уровне геометрии и свойств ЛСД содержит черты обоих.

«Если наложить эти структуры друг на друга, в результате по сути получится ЛСД», — сказал он. «Большой вопрос — какая часть более важна для галлюциногенных эффектов ЛСД?»

По результатам работы, ключевые черты, отвечающие за такие эффекты, походили на фенэтиламиноподобную часть молекулы.

Когда исследователи удаляли триптаминоподобные фрагменты, модифицированные молекулы сохраняли способность активировать рецептор 5‑HT2A, связанный с галлюцинациями. Но удаление других частей приводило к снижению галлюциногенных эффектов и одновременному уменьшению кардиотоксичности, связанной с рецептором 5‑HT2B.

В сумме группа синтезировала девять модифицированных вариантов эрголинового ядра; два из них показали улучшенные профили безопасности — с пониженной галлюциногенностью и кардиотоксичностью.

Исследователи обозначили эти соединения как UCD0094 и UCD0076.

Парадоксальная особенность

В то время как и UCD0094, и UCD0076 имели лучшие профили безопасности, UCD0076 также продемонстрировал заметное предпочтение связывания с рецептором 5‑HT2C.

При поведенческих тестах на мышах UCD0076 проявил свойства, интерпретируемые авторами как антипсихотические.

«Интересно, что, отрезав от структуры ЛСД часть, вы можете получить молекулу, которая по сути является антипсихотиком», — заметил Олсон, добавив, что соединения, активирующие 5‑HT2C, изучаются как потенциальные средства при эпилепсии, расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ, и при шизофрении. «Это хорошая отправная точка для разработки препаратов при этих состояниях».

Работа финансировалась Национальными институтами здравоохранения, Национальным научным фондом, Фондом Камиллы и Генри Дрейфусов и Фондом Першинг-сквер.