Фотоактивируемый экспериментальный опиоид снижает опасные побочные эффекты

Опиоидные обезболивающие — одни из самых сильных анальгетиков, но они же и одни из самых опасных из‑за ряда побочных эффектов, включая привыкание. По данным исследования ученых Weill Cornell Medicine и Университета Пенсильвании, экспериментальное опиоидное соединение, которое можно обратимо включать и выключать с помощью света разной частоты, сохраняя локальное действие и ограничивая влияние на мозг, способно устранить опасные побочные эффекты существующих опиоидов. Результаты авторы описали как предвестник нового подхода к более точному и эффективному нацеливанию лекарств.

По данным статьи, опубликованной 15 октября в журнале Cell, исследователи создали морфиноподобное соединение под названием AM-3, которое изменяет свою форму под действием света в определённом диапазоне частот. Это конформационное изменение меняет, насколько плотно AM-3 взаимодействует с мю‑опиоидным рецептором — главной мишенью опиоидных обезболивающих. С помощью такого фото-переключающего, или «фотофармакологического», подхода команда показала, что можно активировать обезболивающий эффект AM-3 только в нужном месте, обеспечивая существенное облегчение боли без типичных побочных эффектов в нескольких доклинических моделях боли, включая модели, имитирующие онкальную боль.

«Мы считаем, что это значительный прорыв не только в лечении боли, но и в общей стратегии фотофармакологии, которая имеет множество потенциальных применений в биологии и медицине», — сообщил один из авторов исследования.

Доктор Джошуа Левитц — старший автор исследования, профессор биохимии и биофизики Weill Cornell Medicine.

Работа выполнялась в сотрудничестве с лабораторией доктора Дирка Траунера, профессора химии и фармакологии Университета Пенсильвании, а также с участием его коллег из Школы искусств и наук и Медицинской школы Перельмана.

Значительный вклад внесли также доктор Всеволод Катрич, профессор кафедры количественной и вычислительной биологии, и доктор Корнелиус Гати, доцент кафедры биологии из Колледжа литературы, искусств и наук USC Dornsife.

Соавторами работы являются постдокторант доктор Лука Поза и бывшая докторантка доктор Джованна Романо из Weill Cornell Medicine; постдокторант‑исследователь доктор Сян Цзи из Университета Пенсильвании; а также докторант Саиф Хан и постдокторант доктор Антонина Назарова из USC Dornsife.

Борьба с негативными последствиями опиоидов остаётся острой задачей.

Опиоиды, включая морфин, кодеин и фентанил, действуют главным образом через мю‑опиоидные рецепторы, которые присутствуют в мозге, спинном мозге, периферических нервах и кишечнике. Хотя эти препараты могут давать сильный обезболивающий эффект, их широкое действие по всему организму вызывает побочные явления: запоры, формирование толерантности (потребность в более высоких дозах), зависимость и, что особенно опасно, угнетение центров дыхания. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), в прошлом году более 40 000 американцев умерли от передозировки опиоидов.

«Было бы трагично лишать людей с изнурительной болью опиоидов — они слишком важны и эффективны для этого», — сказал доктор Траунер. «Наша главная цель — сделать их безопаснее, контролируя активность с помощью света на периферии».

Чтобы направлять действие опиоидов локально, команда использовала азобензолы — органические фрагменты, которые стабильно и обратимо меняют форму при облучении светом определённых частот. Они встроили такие фрагменты в молекулы, получив серию морфин‑азобензольных соединений, поведение которых зависит от длины волны света.

При помощи электронной микроскопии и других методов структурной биологии ученые показали, что одно из соединений, AM-3, в форме, индуцированной ближним ультрафиолетовым светом, сильно активирует мю‑рецептор, тогда как при облучении синим светом его активность заметно снижается.

В доклинических экспериментах, в том числе в моделях боли при раке кости и висцеральной боли, исследователи вводили AM-3 и кратковременно освещали место боли. Воздействие ультрафиолетового света, переводившего AM-3 в высокоактивную форму, вызывало морфиноподобный обезболивающий эффект в месте облучения при минимальном выражении или полном отсутствии признаков толерантности, запоров и других системных побочных эффектов. Кроме того, AM-3 плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, что также снижает риск нейрональных побочных явлений, таких как зависимость и угнетение дыхания.

Исследователи планируют продолжать доклиническую разработку и в перспективе перейти к клиническим испытаниям. Одно из ограничений текущей версии AM-3 — требование ультрафиолетового света для перевода в высокоактивную форму, а UV‑облучение может повредить кожу и глаза. Поэтому команда работает над преемниками молекулы, которые можно было бы переключать безопасным видимым светом.

«Наша цель — сделать их чувствительными к более длинным длинам волн, например к красному свету, который глубже проникает в ткани», — отметил доктор Траунер. «Нам нужно улучшить фотохимию, но у нас есть несколько хороших идей, и уже есть интересные предварительные данные».

«Идея рецепторов‑активаторов с переключением светом существует около 15 лет, но, по моему мнению, с этими результатами мы продвинулись дальше, чем кто‑либо ранее», — добавил он.