22:00 
Местное исследование, проведенное учеными из Сингапурского института генома A*STAR (A*STAR GIS), выявило, как микробиом кишечника может влиять на активность генов в печени, воздействуя на короткие участки регуляторной ДНК, которые действуют как молекулярные «переключатели». Протестировав активность более 100 000 переключателей ДНК человека, связанных с биологией печени, и сравнив результаты подходов in vitro и in vivo, команда определила, какие переключатели работают в реальных физиологических условиях и как микробные сигналы могут изменить их активность. Это обеспечивает более четкую биологическую основу того, как кишечные микробы влияют на функцию печени, открывая новые возможности для точной диагностики и таргетной терапии заболеваний печени. Результаты были опубликованы в журнале Molecular Cell.
Печень играет центральную роль в обмене веществ и иммунной регуляции, и появляется все больше данных о связи микробного дисбаланса кишечника с заболеваниями печени. Хотя микробный дисбаланс кишечника связан с заболеваниями печени, путь, связывающий сигналы кишечника с контролем генов печени, остается неясным.
Основная проблема заключается в том, что гены контролируются не только их собственными последовательностями. На них сильно влияют близлежащие регуляторные элементы, часто называемые переключателями ДНК, которые определяют, когда ген используется и насколько сильно он экспрессируется. Определение того, какие из этих переключателей действительно активны в живых тканях, имеет решающее значение для точного определения действенных мишеней для лекарств.
Чтобы определить это, исследователи провели высокопроизводительную оценку более 100 000 регуляторных элементов ДНК человека, связанных с биологией печени. Эти элементы ДНК были получены из общедоступного набора международных исследовательских данных.
Исследование показало, что лишь небольшая часть протестированных переключателей ДНК была активна в живой ткани печени, и эти активные переключатели были в основном связаны с генами, участвующими в метаболизме и иммунных реакциях - ключевых путях, участвующих в заболеваниях печени и терапевтическом вмешательстве.
Важно, что значительная часть этих активных in vivo переключателей реагировала на изменения в микробиоме кишечника. Когда микробное сообщество изменилось, изменилась и активность определенных переключателей ДНК, а также экспрессия генов, которые эти переключатели контролируют.
Исследователи также продемонстрировали, что определенные молекулы микробного происхождения могут напрямую влиять на поведение некоторых переключателей, подтверждая доказательства того, что кишечные микробы могут влиять на регуляцию генов печени посредством химической передачи сигналов.
Кроме того, команда выявила редкую генетическую вариацию, преимущественно обнаруженную в популяциях Восточной Азии, которая делает по крайней мере один регуляторный переключатель более чувствительным к микробам. данные, подчеркивающие, как генетические различия могут формировать индивидуальные реакции на микробиом, что является важным фактором для точных подходов к здоровью.
Показывая, что микробные сигналы могут действовать через определенные «переключатели» ДНК в живой ткани печени, это исследование усиливает доказательства, лежащие в основе связи кишечника и печени при заболеваниях. Полученные результаты также могут иметь практическое значение для точной медицины и разработки терапевтических средств посредством:
- Улучшенного выбора мишени: выявление переключателей ДНК, которые функционируют в живой ткани печени, может улучшить выбор мишеней для лекарств, помогая исследованиям быстрее продвигаться к методам лечения, которые с большей вероятностью будут успешными у пациентов.
- Стратификация пациентов: генетические различия, которые изменяют чувствительность к микробным сигналам, могут помочь объяснить, почему люди со схожими факторами риска могут испытывать разные траектории заболевания или по-разному реагировать на них. лечение.
- Новые терапевтические возможности: полученные результаты могут помочь в будущих стратегиях лечения заболеваний печени, которые включают подходы, ориентированные на кишечник, расширяя возможности лечения за пределами традиционных методов лечения.
Мы рады видеть, как эти результаты могут поддержать разработку биомаркеров и стратегий лечения, основанных на микробиоме, а также направлять вмешательства, нацеленные на кишечник или генно-регулирующие, для предотвращения или улучшения случаев заболеваний печени».
Доктор Бенсон Чен, Главный научный сотрудник A*STAR GIS
"Эта работа укрепляет научную основу для понимания здоровья печени в контексте всего организма", - сказал д-р Ван Юэ, исполнительный директор A*STAR GIS. "Выявляя функциональные регуляторные переключатели в живых тканях, она предоставляет исследовательскому сообществу более надежную основу для обнаружения целей и разработки точных вмешательств".
Исследовательская группа сейчас работает с клиническими партнерами, чтобы воплотить эти результаты в жизнь пациентов. идеи, сосредоточенные на выявлении микробных и генетических маркеров, которые могут способствовать более персонализированному подходу к заболеваниям печени.
