Гормональные циклы определяют, как мозг поглощает нейропротекторные препараты

Подумайте, чего мы требуем от клинических испытаний. Мы собираем людей, которые отличаются друг от друга практически во всех важных отношениях, даем им один и тот же препарат в одной и той же дозе, а затем усредняем результат и называем среднюю истину. Большую часть времени трюк срабатывает. Иногда лжет. Новое исследование, опубликованное в журнале Genomic Psychiatry, доказывает, что по крайней мере для одного многообещающего лекарства для мозга нам лгали средние значения, и что у этой лжи есть механизм, график и пол.

Препаратом является давунетид, также известный как NAP, короткий фрагмент белка, который мозг производит для защиты своих собственных связей. В течение многих лет он вселял надежды исследователей, занимающихся таупатиями, семейством расстройств, в том числе болезнью Альцгеймера, при которой белок под названием тау выходит из строя и нейроны дают сбои. Давунетид стабилизирует микроскопические каркасы внутри нервных клеток, микротрубочки, по которым перемещается груз. По идее должно помочь. В самом крупном исследовании, в котором его проверяли, при жестоком заболевании, называемом прогрессирующим супрануклеарным параличом, этого не произошло. Результат выглядит как концовка.

Среднее значение, скрывающее эффект

Но концовки заслуживают пристального внимания. Команда под руководством профессора Илланы Гозес, которая руководит лабораторией молекулярной нейроэндокринологии Элтона в Тель-Авивском университете, уже заметила кое-что в обломках этих более ранних испытаний. Когда данные были разделены по полу, оказалось, что женщины отреагировали, а мужчины – нет. Это тот тип наблюдения, которое либо умирает как статистический призрак, либо указывает на что-то реальное. Чтобы выяснить это, исследователи сделали нечто обманчиво простое. Они наблюдали за перемещением препарата.

Используя флуоресцентную метку на пептиде и живую систему визуализации, они проследили за интраназальным введением давунетида в тела и головы мышей. Пять животных одновременно, сфотографированные с интервалом в два с половиной часа. И здесь история затрагивает деталь, которую большинство исследований лекарств полностью игнорирует. Самки мышей не находились в едином состоянии. Они катались на велосипедах. Исследователи отслеживали место каждого животного в эстральном цикле (аналоге менструального цикла у грызунов), считывая вагинальные мазки под микроскопом по опубликованному шаблону.

Когда уровень эстрогена высок, больше препарата достигает головы

Картина была достаточно четкой, чтобы вызывать тревогу. Во время проэструса и течки, фаз, когда уровень эстрогена достигает максимума, самки мышей поглощали значительно больше препарата в области головы, чем самцы. Контраст был самым резким в период проэструса, когда измерение головы разделяло мужчин и женщин со значением p 0,00029, а соотношение головы к телу - со значением p 0,000004. По мере того, как цикл переходил в метеструс, когда уровень эстрогена падает до минимума, разница между полами исчезла до нуля. Гормон появился не случайно. Он отслеживал действие препарата.

В более крупной смешанной группе, состоящей из пяти мужчин и пяти женщин, изображения которых были получены без сортировки по фазам цикла, женщины по-прежнему демонстрировали более высокое поглощение головы в каждый момент времени и значительно более высокое соотношение головы к телу со значением p 0,000009. Тело рассказывало иную историю, чем голова, что само по себе является подсказкой. То, что достигает мозга, отличается от того, что циркулирует.

Сигнал у людей, в рамках небольшого исследования

Мыши — не женщины. Авторы это знают и говорят об этом прямо. Поэтому они обратились к набору фармакокинетических данных человека из более раннего исследования интраназального давунетида у здоровых взрослых, двух мужчин и шести женщин. Цифры невелики, и газета не претендует на обратное. Однако направление совпало. Женщины имели тенденцию к более высоким пиковым концентрациям, причем самый высокий пик у женщин более чем вдвое превышал самый высокий пик у мужчин. Мужчины, тем временем, держали препарат дольше. Когда были сгруппированы первые два дня, более длительный период полувыведения у мужчин достиг статистической значимости со значением p 0,0057, в то время как примерно вдвое более высокая пиковая концентрация у женщин оставалась тенденцией со значением p 0,1081.

"Эти половые различия, вероятно, отражают сочетание гормональной регуляции, распределения в тканях, физиологии носа и функции гематоэнцефалического барьера", - пишут авторы, описывая картину, в которой нет единого фактора. решает исход. Препарат пересекает тонкие сосуды носа и направляет кровообращение к мозгу, и этот проход зависит от тонуса кровеносных сосудов, который, в свою очередь, зависит от эстрогена.