15:00 
Во время развития пищеварительной системы вокруг нее формируется сложная сеть нервов, образующая «второй мозг» — энтеральную нервную систему (ЭНС), которая контролирует движение пищи и отходов через кишечник. Но сочетание изменений в молекулярных буквах, составляющих определенные генетические инструкции, может препятствовать правильному развитию этих нервов, что приводит к болезни Гиршпрунга (HSCR), болезненному и часто опасному состоянию, при котором у младенцев развивается кишечная непроходимость и они не могут испражняться.
Исследование, проведенное исследователями NYU Langone Health, раскрывает новую стратегию изучения этого заболевания на мышах, которая лучше имитирует то, как болезнь проявляется у людей. Предыдущие модели животных с HSCR рассматривали только роль отдельных генов в возникновении заболевания, но новый подход основан на том, как взаимодействие между несколькими генами контролирует состояние.
Теперь у нас есть гораздо более реалистичный и точный способ моделирования болезни Гиршпрунга, который поможет нам понять болезнь так, как мы не могли раньше. Наше исследование впервые показывает, как некоторые из наиболее известных мутаций, изменений кода ДНК, при болезни Гиршпрунга работают вместе, препятствуя развитию кишечной нервной системы».
Райан Файн, доктор философии, первый автор исследования, научный сотрудник Центра генетики и геномики человека, Медицинская школа имени Гроссмана Нью-Йоркского университета.
Работу возглавляли Аравинда Чакраварти, доктор философии, Мюриэл Г. и Джордж В. Сингер, профессор кафедры нейробиологии Медицинской школы имени Гроссмана Нью-Йоркского университета и директор Центра генетики и геномики человека при этой школе Чакраварти изучал HSCR более 30 лет и помог идентифицировать два основных гена, связанных с HSCR: перестраиваемый во время трансфекции (RET) и эндотелиальный рецептор типа B (EDNRB).
В предыдущих исследованиях HSCR на животных исследователи «вырубили» либо RET , то есть мутировали ген так, что его функция была полностью разрушена. Хотя это препятствовало правильному формированию ENS и имитировало некоторые аспекты заболевания человека, другие характерные элементы HSCR отсутствовали в моделях на мышах. Например, у людей заболевание встречается в четыре раза чаще у самцов и имеет тенденцию поражать только нижние отделы толстой кишки. заболеваемость у мужчин и женщин одинакова, а кишечная нервная система повреждена во всей толстой и тонкой кишке.
Опубликованное 21 октября в журнале PNAS, новое исследование описывает, как сочетание более слабых мутаций в RET и EDNRB создает более реалистичную модель HSCR у мышей. Вместо того, чтобы полностью выключать любой ген, исследователи создали различные комбинации на мышах. один или оба гена были либо все еще частично функциональны, либо в которых была удалена только одна копия гена.
В комбинации, которая лучше всего воспроизводила симптомы заболевания человека, была нокаутирована только одна копия RET , а обе копии EDNRB были частично функциональны. У этих мышей было нормальное развитие нервной системы в тонком кишечнике, и самцы мышей были поражены чаще, чем самки.
Исследователи смогли работать. Ученые с удивлением обнаружили, что во время развития у мышей HSCR в кишечнике было много незрелых нервных клеток (клеток-предшественников) — на самом деле их было больше, чем у здоровых мышей.
Чтобы понять, чем можно объяснить несоответствие между большим количеством незрелых клеток ЭНС и полным отсутствием зрелых клеток, исследователи проанализировали, какие гены различаются у мышей HSCR. RET и EDNRB контролируют уровни активности многих различных генов, но исследователи обнаружили особенно большое увеличение уровней SOX2OT, гена, который контролирует, как нервные клетки-предшественники созревают и становятся частью полноценной нервной системы. клетки-предшественники созревают и предотвращают полное развитие ЭНС.
Чакраварти говорит, что его команда планирует использовать эту модель на мышах для ответа на другие сложные вопросы о HSCR, но подход не ограничивается этим заболеванием. Стратегия одновременного изучения множественных мутаций использовалась и раньше в исследованиях рака, но не в такой степени для нарушений развития.
«Я думаю, что это модель для многих других сложных заболеваний человека», — сказал Чакраварти. «Изучая сложные заболевания так, как это происходит на самом деле. возникает у людей – в результате небольших мутаций в нескольких генах, а не в результате полной потери одного гена – мы можем лучше понять тонкости этого состояния и приблизиться к жизненно важным методам лечения
