02:00 
Клеточная терапия химерным антигенным рецептором T (CAR-T) произвела революцию в лечении гематологического рака, но ее эффективность при солидных опухолях по-прежнему ограничена плохой инфильтрацией в сложное микроокружение опухоли (TME). В новом обзоре, опубликованном в томе 138, выпуске 19 Китайского медицинского журнала 5 октября 2025 г., излагаются прорывные стратегии по устранению этого критического узкого места.
Солидные опухоли представляют собой множество барьеров: аномальную сосудистую сеть, плотный внеклеточный матрикс, нарушение сигналов хемокинов и иммуносупрессивные стромальные клетки. Эти препятствия ограничивают доступ CAR-T-клеток к опухолевым клеткам: уровни циркулирующего CAR-T у пациентов с солидными опухолями в 5–10 раз ниже, чем при гематологическом раке.
Чтобы решить эту проблему, исследователи стремятся к нормализации сосудов. Препараты против VEGF, такие как бевацизумаб, в сочетании с CAR-T-клетками реконструируют аномальные кровеносные сосуды опухоли, улучшая проникновение Т-клеток. В доклинических моделях ингибирование таких путей, как PAK4 или метаболизм эндотелиальных клеток, еще больше усиливает сосудистую функцию и эффективность CAR-T.
Модуляция хемокиновой системы является еще одной ключевой стратегией. Генетическая инженерия CAR-T-клеток для совместной экспрессии хемокинов (например, CCL19, CXCL10) или их рецепторов (например, CXCR6) создает целевые градиенты, направляющие Т-клетки к опухолям. Испытание I фазы глипикан-3-CAR-T-клеток, совместно экспрессирующих CCL19 и IL-7, показало многообещающие результаты при лечении гепатоцеллюлярной карциномы.
Нарушение физических барьеров также имеет решающее значение. Нацеливание белка активации фибробластов (FAP) на фибробласты, связанные с раком, или использование ферментов, таких как гиалуронидаза, для разрушения внеклеточного матрикса, улучшает инфильтрацию CAR-T. Доклинические исследования с использованием клеток synNotch CAR-T, секретирующих ферменты, разрушающие матрикс, продемонстрировали повышенную противоопухолевую активность.
Комбинированные методы лечения усиливают результаты: химиотерапия (например, nab-паклитаксел) разрушает строму, лучевая терапия запускает воспалительные сигналы, а онколитические вирусы реконструируют TME. Местные методы доставки — внутриопухолевая инъекция, каркасы из биоматериалов или системы высвобождения кислорода — повышают биодоступность CAR-T, одновременно снижая нецелевую токсичность.
Несмотря на прогресс, проблемы сохраняются: перенос доклинических моделей на человека, оптимизация фенотипов CAR-T-клеток для солидных опухолей и масштабирование систем доставки на основе биоматериалов. В обзоре особое внимание уделяется интеграции иммунологии, генной инженерии и материаловедения для продвижения персонализированных методов лечения.
