09:00 
Исследование показывает, что эта лекарственная пара работает гораздо лучше вместе, чем любой из агентов по отдельности, предлагая реалистичный и потенциально быстрый путь к новой антифиброзной терапии.
Фиброз печени является тихим, но широко распространенным заболеванием, затрагивающим сотни миллионов людей во всем мире, и он может прогрессировать до цирроза или рака печени. Несмотря на десятилетия исследований, ни один антифибротический препарат не был одобрен для клинического применения. Фиброз возникает, когда хроническое или повторное повреждение печени, вызванное вирусным гепатитом, злоупотреблением алкоголем, метаболическими заболеваниями, токсинами или аутоиммунными расстройствами, вызывает преувеличенную реакцию заживления ран. Ключевым фактором является активация звездчатых клеток печени (HSC): обычно неподвижные HSC переходят в коллаген-продуцирующие клетки, которые способствуют накоплению внеклеточного матрикса и образованию рубцов. Этот переход регулируется несколькими пересекающимися путями, включая TGF-?, PDGF и передачу сигналов Wnt/?-катенина, что делает фиброз очень сложным. Поскольку отдельные агенты обычно поражают только одногопути, монотерапии часто не хватает, что повышает интерес к комбинированным стратегиям, которые нацелены на несколько механизмов заболевания одновременно.
Исследование (doi: 10.48130/targetome-0025-0009), опубликованное в Targetome 15 декабря 2025 года командой Hong Wang & Haiping Hao, Китайский фармацевтический университет, демонстрирует, что клинически осуществимая комбинация силибина и карведилола с фиксированной дозой может синергетически подавлять активацию звездчатых клеток печени и эффективно обращать вспять фиброз печени путем нацеливания на передачу сигналов Wnt4/?-катенина, обеспечивая перспективную новую терапевтическую стратегию при заболевании без одобренных антифибротических препаратов.
Для оценки терапевтического потенциала силибина и преодоления его ограниченной антифиброзной эффективности в исследовании были объединены модели заболеваний in vitro и in vivo с комбинированным скринингом на основе фенотипа и механистическим анализом. Первоначальные эксперименты с использованием гепатоцитовмодели повреждения, индуцированные ActD/TNF?, tBHP и TNF?, для характеристики гепатопротекторного профиля силибина. Эти анализы продемонстрировали, что силибин надежно восстанавливает жизнеспособность клеток, снижает накопление активных форм кислорода и подавляет экспрессию воспалительных генов, подтверждая его сильные антиапоптотические, антиоксидантные и противовоспалительные свойства без обнаруживаемой цитотоксичности. Однако, когда его прямую антифиброзную способность оценивали в TGF?1-стимулированных клетках печени LX-2 человека и HSC-T6 крысы, силибин лишь незначительно снижал ключевые фиброгенные маркеры, включая COL1A1, COL1A2, ACTA2 и TGFB. В соответствии с этими результатами обработка силибином у фиброзных мышей, индуцированных тетрахлоридом углерода, приводила лишь к незначительным улучшениям в сывороточных трансаминазах, отложении коллагена и экспрессии фиброзных генов, что указывает на то, что его антифиброзные преимущества в значительной степени обусловлены косвенной гепатопротекцией, а не прямым ингибированием активации HSC. Для решения этой lимитации, исследователи использовали скрининг фенотипа на основе репортера COL1A1-люциферазы 397 одобренных FDA препаратов в сочетании с силибином, идентифицируя карведилол как наиболее мощного синергетического партнера. Эта комбинация заметно подавляла выработку коллагена и активацию HSC в культивируемых HSC человека и крысы, а также в первичных звездчатых клетках печени, последовательно превосходя монотерапию. Последующая оптимизация in vivo показала, что соотношение фиксированных доз 50:1 (силибин к карведилолу) обеспечивает наиболее сильную и стабильную синергию, значительно улучшая повреждение печени, воспаление и тяжесть фиброза у мышей, с дозозависимыми эффектами, превосходящими обетихолевую кислоту. Механистические исследования также продемонстрировали, что эта синергия возникает в результате совместной супрессии сигнального пути Wnt/?-катенина, в частности, путем ингибирования лиганда Wnt Wnt4 и активности ?-катенина по ходу транскрипции, устанавливая четкоемолекулярная основа для надежной антифиброзной эффективности комбинации.
В этом исследовании освещается клинически осуществимая антифибротическая стратегия, основанная на перепрофилировании лекарственных средств и рациональной комбинированной терапии. Как силибин, так и карведилол уже широко назначаются, имеют хорошо зарекомендовавшие себя профили безопасности и недороги. Таким образом, их комбинация может быстро перейти к клиническим испытаниям, потенциально удовлетворяя серьезную неудовлетворенную медицинскую потребность. Помимо фиброза печени, работа также демонстрирует, как скрининг на основе фенотипа может выявить неожиданные, но мощные синергии между существующими препаратами.
