Передача сигналов Wnt в фибробластах приводит к метастазированию рака желудка в печень

Исследователи из Научно-исследовательского института рака и Института нано-жизни (WPI-NanoLSI) Университета Канадзава обнаружили критический механизм, который позволяет раку желудка распространяться на отдаленные органы. Их исследование показывает, что раковые клетки стимулируют передачу сигналов Wnt в окружающих стромальных фибробластах для выработки гиалуронана, создавая поддерживающее микроокружение, которое способствует метастазированию.

Эти результаты дают новое представление о том, как формируются метастатические опухоли, и предлагают перспективные стратегии предотвращения прогрессирования рака желудка.

Серьезная проблема при раке желудка

Рак желудка остается одной из ведущих причин смерти от рака во всем мире, в основном потому, что он часто распространяется на другие органы, такие как печень. В то время как генетические мутации, которые инициируют опухоли, были широко изучены, биологические механизмы, которые позволяют раковым клеткам колонизировать новые ткани, остаются плохо изученными.

«Сигнализация Wnt» - aпуть, необходимый для поддержания стволовых клеток и регенерации тканей, часто активируется при раке желудка посредством внешней стимуляции лигандом, а не генетической мутации. Это исследование также выявляет, что передача сигналов Wnt в микроокружении опухоли также играет решающую роль в прогрессировании заболевания.

Раковые клетки изменяют свое окружение, чтобы обеспечить распространение

Используя передовые мышиные и органоидные модели, руководитель группы Масанобу Осима и его коллеги исследовали, как рак желудка распространяется на печень.

Они обнаружили, что:
• Экспрессия лиганда Wnt способствует метастазированию рака желудка в печень.
• Лиганды Wnt, секретируемые опухолевыми клетками, активируют окружающие стромальные фибробласты. 
• Передача сигналов Wnt взаимодействует с передачей сигналов TGF-? для активации этих фибробластов. 
• Активированные фибробласты экспрессируют Has2, продуцируя гиалуронан, который накапливается в метастатических участках. 
• Отложение гиалуронана создает поддерживающий niчто позволяет раковым клеткам выживать и расти в печени. 
• Деградация гиалуронана резко подавляет образование метастатических опухолей.

Важно отметить, что активация передачи сигналов Wnt только в раковых клетках была недостаточной для стимулирования метастазирования, демонстрируя, что активация стромального Wnt имеет важное значение.

Гиалуронан создает поддерживающую метастатическую нишу

Исследователи наблюдали значительное накопление гиалуронана в микроокружении опухоли на ранних стадиях метастазирования.

Когда гиалуронан разлагался с использованием экспрессии гиалуронидазы, метастазирование в печени заметно уменьшалось, демонстрируя, что стромальный гиалуронан играет решающую роль в развитии метастатической опухоли.

Последствия для будущих методов лечения

Это исследование подчеркивает важность лиганд-зависимой передачи сигналов Wnt во взаимодействиях опухоль-строма при прогрессировании рака.

Результаты свидетельствуют о перспективных терапевтических стратегиях, в том числе:
• направленная лиганд-зависимая сигнализация Wnt 
• ингибирование продукции гиалуронана 
• нарушение образования метастатической ниши 

Эти подходы могут помочь предотвратить или ограничить метастазирование рака желудка.

На пути к лучшей профилактике метастатического заболевания

Раскрывая, как раковые клетки создают поддерживающее метастатическое микроокружение, это исследование обеспечивает новую основу для понимания прогрессирования рака желудка и разработки методов лечения, направленных на предотвращение метастатического распространения. Будущие исследования будут сосредоточены на проверке этих механизмов в метастатических опухолях человека и изучении терапевтических вмешательств, направленных на микроокружение опухоли.

Наше исследование показывает, что метастазирование обусловлено не только самими раковыми клетками, но и тем, как они изменяют окружающую ткань. Создавая благоприятную среду в отдаленных органах, опухоли способны выживать и расти. Наши результаты показывают, что вместо того, чтобы нацеливаться только на раковые клетки,что разрушение среды, поддерживающей метастазирование, может быть новым мощным терапевтическим подходом."

Масанобу Осима, WPI Nano Life Science Institute (NanoLSI), Университет Канадзава