14:00 
Исследователи из VIB и KU Leuven определили молекулярный процесс, который позволяет мотонейронам поддерживать выработку белка, процесс, который нарушается при боковом амиотрофическом склерозе (АЛС). Исследование, опубликованное в журнале Nature Neuroscience, выявляет раннюю слабость нейродегенерации и указывает на потенциальную цель для будущих методов лечения.
Строительство белков
Мотонейроны зависят от локальной выработки белка внутри своих аксонов, чтобы поддерживать свои дальние связи с мышцами. Используя передовую пространственную транскриптомику, ученые из Левенского центра исследований мозга и заболеваний VIB-KU проанализировали экспрессию генов отдельно в телах и аксонах нейронов у взрослых мышей. Они обнаружили, что аксоны содержат неожиданно высокий уровень молекулярного механизма, необходимого для производства белков.
В моделях БАС, несущих вызывающие заболевания мутации в РНК-связывающем белке FUS, эта локальная система производства белка была серьезно нарушена. Исследователи связали проблему с Eif5a, белком, необходимым для трансляции, который должен подвергнуться химической модификации, называемой гипузинацией, чтобы функционировать должным образом. В мутантных нейронах активная форма Eif5a утрачивалась из аксонов, что приводило к снижению локального синтеза белка.
Потенциальная терапевтическая роль спермидина
«Мы показали, что локальная трансляция зависит от уровня белка Dohh, фермента, необходимого для гипузинации Eif5a», — говорит доктор Диана Пиол (VIB-KU Левен, сейчас работает в Университете Падуи), первый автор исследования. «Когда мы снабдили аксоны спермидином, природной молекулой, необходимой для этой модификации, они смогли восстановить активность Eif5a. В свою очередь, это улучшило местное производство белка, укрепило структуру аксонов и повысило активность нейронов».
«Эти дефекты в производстве белка начинаются локально в аксонах, задолго до того, как сами нейроны дегенерируют», — говорит старший автор профессор Сандрин Да Круз (VIB-KU Leuven). «Восстановив синтез белка в аксонах, мы смогли уменьшить связанные с заболеванием повреждения в нескольких моделях БАС. Это открытие стало возможным благодаря новаторскому использованию пространственной транскриптомики для картирования экспрессии генов в субклеточных компартментах нейронов, подчеркивая критическую роль гомеостаза дистальных аксонов как многообещающей терапевтической мишени».
Обработка спермидином также снижала токсичность в моделях БАС, связанных как с FUS, так и с TDP-43 у плодовых мух, предполагая, что этот путь может быть актуален при различных формах заболевания.
Хотя эти результаты еще не приводят непосредственно к лечению, они определяют гипузинацию Eif5a как многообещающую терапевтическую мишень и демонстрируют, как пространственный анализ может выявить ранние, специфические для отдельных отделов механизмы нейродегенеративных заболеваний.
Финансирование
Эта работа была поддержана FWO, Ассоциацией мышечной дистрофии, Исследовательским фондом Альцгеймера, VIB-Tech Watch, KU Leuven Opening the Future, ALS Canada и Brain Canada.
