Геномный ландшафт и клинико-патологическое значение колоректальной карциномы с мутацией ПОЛЮСА

Предыстория и цели

Ген каталитической субъединицы А (ПОЛЮС) ДНК-полимеразы эпсилон играет решающую роль в репарации ДНК и хромосомной репликации. Мутации в гене POLE были связаны с раком, в частности с колоректальной карциномой (КРР). Однако геномный ландшафт и патологическое значение ПОЛЯРНОГО мутантного КРР остаются заниженными. Это исследование было направлено на то, чтобы охарактеризовать клинико-патологические особенности и геномный ландшафт КРР, несущих мутации ПОЛЮСОВ, и изучить последствия сопутствующих генетических изменений.

Методы

Мы выявили тридцать четыре случая CRC с мутациями ПОЛЮСОВ из базы данных нашего учреждения с использованием панелей генов секвенирования следующего поколения, включая панель с 161 геном для случаев 2016–2021 годов и панель с 505 генами для случая 2022–2023 годов. Мы собрали клинико-патологические данные (возраст, пол, место опухоли и классификация) и провели Comprehпоследовательное секвенирование следующего поколения. Результаты выживаемости оценивались путем анализа медицинских записей пациентов на момент сбора данных, при этом статус выживаемости определялся на основе самого последнего клинического наблюдения, доступного с общей выживаемостью в качестве первичной конечной точки и медианным временем наблюдения 20,5 месяцев. Статистический анализ, включая тестирование хи-квадрат и построение графика мутаций, проводили с использованием Python.

Результаты

Включенные 34 пациента имели средний возраст 60,5 лет (диапазон: 37–84); опухоли были в толстой кишке (26 случаев, 77%) и прямой кишке (8 случаев, 23%), с частотой дефицита репарации несоответствия 29%. Анализ секвенирования следующего поколения панели с 505 генами показал, что мутации ПОЛЮСОВ были преимущественно миссенс (89%). Мутации были распределены по различным доменам: 11,4% в домене экзонуклеазы, 25,7% в каталитическом домене, 20% в неизвестном функциональном домене и 42,9% в нефункциональном домене.число геномных мутаций на случай составило 12,1 ± 12,3. Комутационный анализ выявил два подмножества: геномную мутацию с высоким (>5 мутаций, диапазон 6–60 мутаций, n = 22) и мутацию с низким (. Примечательно, что мутации TP53 произошли в 55% случаев, а дефекты в двухцепочечных белках репарации ДНК произошли в 47% случаев. Полярный мутантный CRC с сопутствующими мутациями репарации ДНК демонстрировал значительно более высокое общее количество геномных мутаций (19,9 ± 14,4, диапазон 7–60 мутаций; хи-квадрат = 5,1, p-значение = 0,02). Хотя сравнение выживаемости между подгруппами дикого типа TP53 и мутантными подгруппами TP53 ПОЛЯРНОГОмутантного CRC не является статистически значимым (p = 0,37), оно показало тенденцию к лучшей выживаемости в группе дикого типа TP53.

Выводы

аденокарцинома с мутацией ПОЛЮСА представляет собой отдельное молекулярное и клинико-патологическое образование с двумя подгруппами. Одна подгруппа характеризуется традиционным со-драйверные мутации лоректальной карциномы и вторичные мутации ПОЛЮСОВ с исходами, которые отражают более традиционную колоректальную карциному, а другой обусловлен мутациями ПОЛЮСОВ с соответствующим ультрамутантным фенотипом и лучшими исходами. Дальнейшие исследования этих двух подгрупп могут позволить улучшить прогнозирование пациентов с колоректальной карциномой с мутацией ПОЛЮСА и могут поддержать использование иммунотерапии для пациентов с мутациями ПОЛЮСА водителя. Кроме того, эти данные свидетельствуют о том, что классификация колоректальной карциномы с мутацией ПОЛЮСОВ является неполной и требует дальнейшего изучения для полного понимания влияния мутаций ПОЛЮСОВ.