Новый вычислительный метод реконструирует, как клетки решают свою судьбу

Исследователи из Университета Кюсю разработали инновационный вычислительный метод под названием ddHodge, который может реконструировать сложную динамику того, как клетки решают свою судьбу. Как сообщается в Nature Communications, этот подход открывает путь к более глубокому пониманию биологических процессов, участвующих в развитии, регенерации и заболеваниях.

Понимание того, как развивающаяся клетка выбирает свою судьбу, например, дифференцироваться в нервную или мышечную клетку, является центральной задачей биологии и медицины. Чтобы изучить эти механизмы, ученые часто полагаются на секвенирование одноклеточной РНК (scRNA-seq) — технологию, которая показывает, какие гены активны внутри отдельных клеток. Несмотря на свою мощь, scRNA-seq является разрушительным, а это означает, что он может предоставить только одноразовые снимки клеток, но не эволюцию их состояний с течением времени.

Вычислительные методы, такие как скорость РНК, начали преодолевать это ограничение, делая выводы как о ближайшем будущем направлении клетки, так и о «скорости», с которой она движется к нему. Однако состояние клетки определяется бесчисленными генами, помещающими ее в сложное многомерное пространство. Поскольку современные методы не могут точно представить это полное пространство, они сжимают его до гораздо меньшего количества измерений, неизбежно теряя важную информацию о геометрии данных. В результате невозможно последовательно оценить стабильность состояния клетки, то есть невозможно отличить высокопластичную, нестабильную клетку в точке ветвления от клетки, которая глубоко коммитирована и стабильна.

На этом фоне доцент Кадзумицу Маэхара с факультета медицинских наук Университета Кюсю и профессор Ясуюки Окава из Медицинского института биорегуляции Университета Кюсю разработали ddHodge, сохраняющий геометрию метод, который может более точно реконструировать динамику состояния клеток.

Я занимаюсь статистикой, и во время учебы в аспирантуре я познакомился с HodgeRank, методом, используемым для решения задач ранжирования, таких как PageRank. Когда позже я занялся биологическими исследованиями, я понял, что та же математическая идея может помочь интерпретировать сложные, многомерные переходы в данных об отдельных клетках».

Кадзумицу Маэхара, доцент медицинского факультета Университета Кюсю

Их метод основан на разложении Ходжа — мощной математической теореме, которую они использовали, чтобы разбить движение клеток в ландшафте возможных состояний на три фундаментальных и измеримых компонента. Первый — это градиент, который представляет собой общий направленный поток по ландшафту. Остаток содержит завиток и гармонические компоненты, которые отвечают за циклические или вращательные потоки и, таким образом, могут выявить повторяющиеся процессы, такие как клеточный цикл.

«ddHodge можно рассматривать как попытку адаптировать методы и концепции, разработанные в современных математических науках, таких как дифференциальная геометрия и численные вычисления, к практическим требованиям анализа данных медико-биологических наук», — объясняет Маэхара. «перемещаться» по низкоразмерной структуре, сохраняя при этом информацию о форме, заложенную в многомерных данных, которая обычно теряется в стандартных методах, основанных на уменьшении размерности.

Применяя ddHodge к данным scRNA-seq примерно из 46 000 эмбриональных клеток мыши, исследователи обнаружили, что более 88% динамики экспрессии генов во время раннего эмбрионального развития можно объяснить градиентным компонентом. Это подтвердило, с помощью реальных данных, давнюю концепцию в. биология развития, согласно которой клетки дифференцируются, переходя к стабильным состояниям и отклоняясь от «точек ветвления». Более того, сосредоточив внимание на этих нестабильных точках, исследователи смогли идентифицировать ключевые гены, которые управляют или поддерживают стабильность состояния клеток по мере того, как клетки присоединяются к линии.

Исследователи также оценили эффективность ddHodge с помощью моделирования данных, обнаружив, что даже при наличии частичных или зашумленных данных ddHodge смог надежно реконструировать динамику состояния клеток примерно в 100 раз с большей точностью, чем другие традиционные подходы.

В целом, ddHodge обеспечивает надежный способ определения критических биологических моментов, таких как точное время и место принятия решений о судьбе клеток. «ddHodge может количественно описать в многомерном пространстве, в каком направлении, насколько быстро и стабильно изменяются клетки. Мы ожидаем, что он внесет значительный вклад в понимание разнообразных биологических явлений, включая эмбриональное развитие, регенерацию тканей и прогрессирование рака», — добавляет Маэхара. Этот инструмент может способствовать раннему выявлению состояний клеток, связанных с болезненными состояниями или регенерацией, а также помогать ученым анализировать крупномасштабные наборы данных, используемые в фармацевтических и биотехнологических разработках.

Примечательно, что ddHodge имеет множество потенциальных применений за пределами биологии и медицины. Исследователи полагают, что его можно использовать для понимания других сложных процессов, которые изменения с течением времени, включая деградацию материалов, климатические условия и социально-экономическое поведение.