Облучение тимуса связано с худшими исходами при немелкоклеточном раке лёгкого

До недавнего времени считалось, что тимус имеет мало значения после полового созревания, однако новое исследование показывает: облучение тимуса во время лечения связано с худшими исходами у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ).

В исследовании, опубликованном сегодня (среда) в ведущем онкологическом журнале Annals of Oncology, специалисты проанализировали данные 1107 пациентов с НМРЛ и обнаружили, что у тех, чей тимус получал больше радиации в ходе лечения, наблюдался повышенный риск отдалённых метастазов и смерти от заболевания. Эта связь проявлялась преимущественно у пациентов, у которых тимус был относительно функционален до начала терапии.

Результаты добавляют вес к идее о том, что тимус может оставаться важным органом иммунной системы во взрослом возрасте, и свидетельствуют о том, что его защита при планировании лучевой терапии потенциально может улучшать клинические исходы.

Старший автор работы — профессор Хьюго Аэртс из Гарвардского университета, директор программы искусственного интеллекта в медицине в Массачусетском генереральном госпитале и Бригаме, Бостон, США. Он пояснил: «Тимус — это небольшой иммунный орган в верхней части грудной клетки, помогающий производить и обучать Т‑клетки, необходимые для распознавания инфекций и борьбы с раком. Он наиболее активен в раннем возрасте и постепенно уменьшается с возрастом, когда функциональная ткань заменяется жиром. В течение многих лет это считалось основанием полагать, что тимус взрослого человека по сути неважен».

Ранее та же группа опубликовала две последовательные статьи в журнале Nature, где показала, что у некоторых взрослых сохраняется существенное количество функциональной ткани тимуса. Объём сохранившейся ткани варьирует между людьми и, по данным исследованиях, связан с большим разнообразием Т‑клеток, более длительной продолжительностью жизни, низкой частотой некоторых видов рака и лучшими результатами после иммунотерапии.

В новом исследовании Анналы онкологии учёные применили алгоритмы искусственного интеллекта для анализа рутинных компьютерных томограмм (КТ). Они оценивали состояние тимуса по размеру, форме, плотности и составу ткани — более высокий показатель означал хорошо сохранившуюся ткань, более низкий — выраженное замещение жировой тканью и сниженную функцию.

Авторы оценивали состояние тимуса до начала лучевой терапии и затем по планам лечения рассчитывали, какая доза радиации достигала тимуса. Поскольку тимус расположен в середине грудной клетки, он часто подвергается облучению при лечении рака лёгкого, даже если не был целевой структурой.

В анализ включили три когорты пациентов. В одну вошли 460 человек из рандомизированного проспективного исследования III фазы RTOG‑0617, сравнивавшего две дозы лучевой терапии (60 Гр против 74 Гр) в сочетании с карбоплатин‑паклитакселом с цетуксимабом или без него (лечение проводилось с ноября 2007 по июнь 2013 года). Дополнительно включили 647 пациентов, лечившихся в стандартной клинической практике как до, так и после широкого внедрения иммунотерапии: часть пациентов получала только платиновую химиолучевую терапию (группа HARVARD, лечение 2003–2014), другая — лечение с последующим наблюдением и использованием дурвалумаба (группа HARVARD‑Durva, лечение 2017–2023).

«Во всех трёх группах пациентов мы обнаружили, что более высокое радиационное воздействие на тимус последовательно связано с большим риском развития отдалённых метастазов», — сказал профессор Аэртс.

Связь была выражена главным образом у пациентов с относительно здоровым тимусом до лечения: у этой подгруппы, хотя в целом исходы были лучше, более высокие дозы облучения тимуса ассоциировались с увеличением риска отдалённых метастазов. В клиническом исследовании RTOG‑0617 повышение дозы облучения тимуса связывалось с 29%‑ным ростом риска метастазирования; в когорте платиновой химиолучевой терапии Гарварда — с 33%‑ным увеличением риска; а в когорте, где применяли химиолучевую терапию с последующим дурвалумабом, — с 95%‑ным ростом риска.

«Мы также обнаружили, что пациенты с более высокой дозой облучения тимуса демонстрировали большую потерю «здоровья» тимуса через год после лечения, что подтверждает идею о прямом повреждающем воздействии радиации на этот иммунный орган. В небольшой подгруппе также прослеживалась тенденция к снижению числа лимфоцитов, что согласуется с возможным влиянием на иммунную функцию», — добавил профессор Аэртс. Он подчеркнул, что если эти наблюдения подтвердятся в последующих проспективных исследованиях и окажутся клинически значимыми, интеграция сохранения тимуса в планирование лучевой терапии может быть относительно быстрой, поскольку для этого часто достаточно применять существующие методы планирования.

«В настоящее время тимус обычно не рассматривается как важный орган при планировании лучевой терапии у взрослых», — отметил профессор Аэртс. По его словам, по мере того как онкология всё больше опирается на иммунную систему пациента и иммунотерапия становится частью стандартных схем, сохранение иммунного здоровья во время лечения может стать новым принципом медицины. Это могло бы означать, что помимо защиты сердца, лёгких и спинного мозга клиницисты начнут обращать внимание и на структуры иммунной системы, прежде всего тимус, если последующие исследования подтвердят пользу такого подхода.

К сильным сторонам работы авторы относят большой размер выборки и включение пациентов, лечившихся в условиях реальной клинической практики. Среди ограничений — возможная систематическая ошибка из‑за различий в терапии и отборе пациентов; преимущественно белый состав когорты, поэтому результаты нуждаются в подтверждении на более этнически разнообразных популяциях; а также необходимость дополнительной валидации применённых моделей ИИ на сканерах и в центрах с разной аппаратурой. Ещё одно ограничение — использование в анализе пороговой дозы 35 Гр: исследователи отмечают, что этот градиент был исследовательским, а не установленным клиническим порогом, и требует дальнейшего изучения в проспективных испытаниях.