AlphaGenome Atlas: ИИ‑каталог миллиардов генетических изменений
AlphaGenome Atlas: ИИ‑каталог миллиардов генетических изменений
Геном человека содержит примерно 3 миллиарда «букв» ДНК, что даёт свыше 9 миллиардов возможных однонуклеотидных замен. Оценить эффект каждой такой замены экспериментально было бы практически невозможно. Новый ресурс AlphaGenome Atlas от Google DeepMind, доступный с сегодняшнего дня, создаёт поисковую и аналитическую платформу, которая призвана ускорить понимание функциональных последствий изменений в человеческом геноме.
Работу проводили учёные Института медицинских исследований Стоуэрса во главе с Джулией Цейтлингер, PhD, в партнёрстве с командой Google DeepMind под руководством вице‑президента по науке и главного научного сотрудника Жиги Авсека, PhD. Дополнительные соавторы из ведущих институтов США и Великобритании помогли продемонстрировать, как ресурс можно применять для выявления значимых генетических вариантов у людей. Статья доступна в виде препринта на bioRxiv.
Объём ресурса — около одного петабайта; он содержит сгенерированные с помощью искусственного интеллекта прогнозы молекулярных эффектов более 9 миллиардов возможных изменений, что, по оценке Google DeepMind, делает AlphaGenome самым полным каталогом такого рода.
Цейтлингер известна вкладом в изучение регуляции генов и вычислительной биологии. В 2019 году в рамках международного сотрудничества, в котором участвовал и Авсек, её команда из Института Стоуэрса разработала систему BPNet — инструмент для извлечения и интерпретации последовательностей ДНК, объясняющих полногеномные биологические данные. Недавно лаборатория представила ещё один метод — PISA — для высокоразрешающей визуализации того, что модели ИИ «узнали» о ДНК.
Ведущим автором проекта AlphaGenome стала биоинформатик из Института Стоуэрса и сотрудница лаборатории Цейтлингер Мелани Вейлерт. Благодаря опыту в интерпретации моделей ИИ она помогла создать Atlas как инструмент для ответа на ключевой вопрос биологии: как клетка определяет, какие гены включать или выключать?
«Это очень сложная проблема, потому что каждый тип клеток «говорит» на немного своём языке, и поэтому трудно понять, какие правила универсальны», — объяснила Цейтлингер. «С помощью AlphaGenome мы можем быстро просматривать многие типы клеток и искать общие закономерности активации и подавления генов».
Технологию, лежащую в основе Атласа, разработала команда Google DeepMind; учёные Стоуэрса связали эти прогнозы с биологическими процессами, которые формируют клеточную идентичность и обеспечивают её функции.
«Атлас AlphaGenome — пример того, как ИИ может расширить наши знания и ускорить научные открытия, — сказал Пушмит Кохли, PhD, вице‑президент по науке Google DeepMind и главный научный сотрудник Google Cloud. — Сделав ресурс общедоступным, мы даём исследователям по всему миру инструмент для лучшего понимания «языка» жизни и того, что происходит, когда меняются отдельные буквы в геноме».
К базе можно получить доступ через веб‑браузер без необходимости писать код, что расширяет круг пользователей и позволяет исследовать генетические вариации в ранее недостижимых масштабах.
«Атлас AlphaGenome — фундаментальное исследование, которое потенциально может повлиять на многие области биологии, — сказал Авсек. — Мы работали с экспертами, включая Джулию, чьё биологическое понимание помогло исследовать, как ресурс отображает функциональные элементы генома и раскрывает их роль на молекулярном уровне».
Каждая клетка человеческого тела содержит по сути одну и ту же ДНК, но использует её по‑разному. Короткие последовательности, называемые мотивами, действуют как регуляторные инструкции: они помогают контролировать, какие гены активны, когда и в какой степени.
Цейтлингер и её команда использовали AlphaGenome Atlas для анализа регуляторных мотивов по всему геному и определения связей между этими мотивами и белками‑факторами транскрипции, которые управляют активностью генов. Исследователи классифицировали регуляторные сигналы по функциям, в частности разделяя факторы транскрипции, которые меняют доступность ДНК, от тех, которые дополнительно активируют или подавляют транскрипцию гена.
Проведение подобных анализов экспериментально на тысячах сайтов и во множестве клеточных типов потребовало бы огромных затрат времени и ресурсов. Объединение полногеномных прогнозов в одном поисковом ресурсе позволило команде выявить более широкие закономерности регуляции и начать формулировать общие правила «регуляторного языка» ДНК. По словам авторов, AlphaGenome Atlas может ускорить поиск вариантов, потенциально связанных с болезнями, и одновременно уточнить фундаментальные принципы регуляции генов.
«Это сотрудничество демонстрирует, как учёные Стоуерса помогают формировать новые технологии, а не просто внедрять их, — отметил президент и научный руководитель Института Стоуэрса Алехандро Санчес Альварадо, PhD. — Сочетание глубоких биологических знаний и возможностей ИИ позволяет задавать вопросы в ранее недоступном масштабе и открывает новые пути к пониманию здоровья и болезни человека».
Авторы подчёркивают, что Атлас не заменяет лабораторные исследования: он помогает приоритизировать варианты и биологические механизмы для дальнейших экспериментов, экономя время и ресурсы.
«Такие инструменты наиболее полезны, когда их предсказания можно связать с важными биологическими задачами и измерить соответствующую активность», — сказал научный директор Института Стоуэрса Каусик Си, PhD.
AlphaGenome содержит тысячи прогнозов молекулярных эффектов для каждого варианта в сотнях типов клеток и тканей человека. Эти прогнозы лягут в основу нового показателя AlphaGenome Variant Impact (AVI). Исследователи также использовали Atlas для идентификации и картирования повторяющихся ДНК‑мотивов — коротких последовательностей, к которым связываются факторы транскрипции и которые помогают регулировать активность генов.
Оценка AVI объединяет прогнозы AlphaGenome, результаты AlphaMissense и данные об эволюционном сохранении, предоставляя исследователям единую метрику для ранжирования вариантов по их возможному влиянию как на кодирующие, так и на некодирующие участки генома. После ранжирования можно детально изучать, какие молекулярные процессы — экспрессия генов, сплайсинг РНК или функции белков — по прогнозам будут затронуты.
Партнёры по проекту проверяли, как Атлас может поддержать разные направления генетических исследований. Учёные из Института Броуда использовали показатель AVI, чтобы выделить ранее неучтённый некодирующий вариант в деле редкого заболевания. Исследователи Университета Эксетера применили Атлас к геномным данным более чем 54 000 участников Британского биобанка и выявили новые связи между редкими некодирующими вариантами и уровнями белка.
