Новый метод ИИ отслеживает иммунный ответ без баз данных известных антител

Группа исследователей Университета Кобе — доцент ФУНАКОСИ Ёхей, доцент ЯКУШИДЗИН Кимиказу, профессор МИНАМИ Хиронобу и доцент ОХДЗИ Го — вместе с аспирантом МАСУДА Генки, тогдашним аспирантом ИИДЗУМИ Сюнсуке, доцентом ОУЭ Масахито и коллегами из Института науки Токио разработала новый метод анализа под названием LM-QASAS. Метод объединяет языковые модели антител с продольными репертуарами B‑клеточных рецепторов (BCR), полученными до и после вакцинации, чтобы идентифицировать и отслеживать последовательности‑кандидаты BCR, которые, вероятно, ответили на иммуностимул — при этом не требуется база данных известных антиген‑специфических антител. LM‑QASAS является расширением ранее предложенного QASAS (количественное определение антиген‑специфических последовательностей антител), который оценивал иммунные ответы на основании сопоставления с базами известных антител.

При анализе продольных данных репертуаров IgG BCR от 10 участников, связанных с SARS‑CoV‑2, лучшие кандидаты, отобранные с помощью языковой модели антител, содержали существенно большую долю последовательностей, похожих на известные антитела SARS‑CoV‑2, чем случайная выборка. Кроме того, база данных псевдоэталонов, созданная на основе девяти участников, позволила проследить рост, пик и последующее снижение иммунного ответа у десятого, исключённого из формирования базы данных, что указывает на возможность межиндивидуального применения таких псевдореференсов.

Авторы делают вывод, что LM‑QASAS позволяет формировать базы псевдоэталонов из репертуаров BCR нескольких людей и применять их для мониторинга иммунных ответов у новых людей — даже при возникновении инфекций, по которым мало данных об известных антителах. Результаты также демонстрируют, что глубокое обучение может фиксировать биологически информативные закономерности в высокоразнообразных последовательностях антител. При валидации на большем числе антигенов и более крупных когортах такой подход может стать платформой для мониторинга гуморальных реакций, включая ответы на вакцины, инфекционные заболевания, аутоиммунные состояния и иммунитет против рака.

Исследование было опубликовано в журнале Frontiers in Immunology 30 июля 2026 года.

Основные моменты

• Оригинальный метод QASAS опирается на базы данных известных последовательностей антител, что ограничивает его применение, когда таких данных недостаточно.
• LM‑QASAS использует модель AbLang2 для преобразования аминокислотных последовательностей CDR‑H3 участков IgG BCR в 480‑мерные представления и выявляет популяции, локальная плотность которых увеличивается на пике ответа, а затем снижается.
• В данных, связанных с SARS‑CoV‑2 от 10 участников, LM‑QASAS обогатил последовательности, сходные с известными антителами SARS‑CoV‑2, и смог использовать базы псевдоэталонов, сформированные на основе девяти участников, для отслеживания продольных закономерностей у исключённого участника.
• Анализ клинических образцов от реципиентов вакцины против SARS‑CoV‑2 и выздоравливающих пациентов показал, что языковая модель антител фиксирует информативные закономерности в продольных данных репертуара, несмотря на большое разнообразие CDR‑H3.
• Дальнейшая валидация на большем числе антигенов и в расширенных когортах может расширить применение метода для оценки вакцин и мониторинга гуморальных реакций при возникающих инфекциях, аутоиммунных заболеваниях и в онкоиммунологии.

Предыстория исследования

В‑клетки экспрессируют на поверхности мембраносвяэанные формы антител — BCR. Теоретически человеческий организм способен генерировать до 100 триллионов разных BCR, и весь этот набор — репертуар BCR — хранит иммунологический «дневник» человека: прошлые инфекции, вакцинации и аутоиммунные события. Хотя секвенирование следующего поколения позволяет читать миллионы последовательностей одновременно, выделить ту небольшую долю, которая действительно ответила на конкретный антиген, остаётся трудно.

Ранее предложенный исследователями QASAS визуализировал иммунные ответы во времени, сравнивая репертуары BCR до и после стимуляции с базами известных антиген‑специфических антител; этот подход оказался полезен там, где накоплено много последовательностей (например, в исследованиях COVID‑19), но неприменим для новых заболеваний с ограниченными данными о антителах

1. Поиск временно плотных популяций последовательностей в «языковом пространстве» антител

LM‑QASAS извлекает аминокислотные последовательности CDR‑H3 — ключевой для распознавания антигена участок тяжёлой цепи антитела — и пропускает их через AbLang2. Каждая последовательность кодируется как 480‑мерное вложение; схожие по биологическим признакам последовательности оказываются рядом в этом многомерном «языковом» пространстве. Репертуары до стимуляции (Pre), на пике ответа (Peak) и в фазе сокращения (Post) рассматриваются как распределения в этом пространстве, и исследователи ищут регионы, которые были редкими в Pre, становились локально плотными в Peak и снова уменьшались в Post. Для выделения кандидатов использовались два взаимодополняющих подхода: кластеризация K‑средних с K = 500 и анализ k‑ближайших соседей с k = 200.

В одном из примеров на пике ответа появилась новая область высокой плотности, в которой концентрировались последовательности, близкие к известным антителам к SARS‑CoV‑2 из общедоступной базы CoV‑AbDab. После пика плотность и число таких последовательностей снизились, хотя некоторые из них сохранились. UMAP применяли только для визуализации в двух измерениях; оценка плотности и отбор кандидатов производились в полном 480‑мерном пространстве. Эти результаты указывают, что модель языка может улавливать паттерны, выходящие за рамки простого точного совпадения последовательностей.

2. Проверка на 10 участниках, связанных с SARS‑CoV‑2

Набор для валидации включал продольные репертуары IgG от четырёх здоровых реципиентов мРНК‑вакцины против SARS‑CoV‑2, трёх выздоровевших после COVID‑19 и трёх реципиентов мРНК‑вакцины после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. После извлечения кандидатов без обращения к базам известных антител исследователи измеряли долю кандидатов, чьи последовательности имели ≥85% идентичности с известными антителами SARS‑CoV‑2 в CoV‑AbDab.

Для версии LM‑QASAS с K‑средними 26,4% из 50 лучших кандидатов соответствовали этому критерию, по сравнению с 1,4% у случайной выборки. Для 100 лучших кандидатов значения были 24,8% против 1,1%, для 300 лучших — 15,6% против 1,5%. Среди четырёх здоровых реципиентов мРНК‑вакцины средний уровень совпадения для 300 лучших кандидатов составил 30,8% против 2,3% для случайной выборки. Эти результаты подтверждают, что обогащение антиген‑ассоциированных последовательностей можно выявить без внешней антиген‑специфической базы данных.

3. Отслеживание иммунного ответа с помощью баз псевдоэталонов, созданных на основе данных других участников

В подходе «исключи‑одного» исследователи формировали базу псевдореференсов из 300 лучших последовательностей, извлечённых из пиковых репертуаров девяти участников, и затем анализировали продольную динамику десятого, исключённого участника; процедуру повторяли для каждого из 10 участников. Базы псевдоэталонов, полученные с помощью LM‑QASAS, фиксировали продольные закономерности — рост, пик и снижение — без опоры на внешние базы известных антиген‑специфических антител. У здоровых реципиентов мРНК‑вакцины пик ответов обычно приходился примерно на седьмой день после вакцинации

LM‑QASAS выступает как инструмент для извлечения кандидатных антиген‑чувствительных последовательностей непосредственно из продольных репертуаров BCR и последующего использования этих кандидатов в роли псевдосправочной базы для мониторинга новых индивидуумов. Это может быть особенно полезно для быстрого мониторинга гуморального иммунитета при появлении новых инфекций и для оценки вакцин против антигенов, по которым доступны ограниченные данные.

Вместе с тем исследование имеет ограничения. Хотя кандидаты, выделенные LM‑QASAS, демонстрировали большее перекрытие с известными антителами, случайные базы псевдоэталонов также иногда показывали продольные изменения, напоминающие пики. В данной когорте разница между LM‑QASAS (K‑средние) и Seq‑QASAS (k‑NN) не была статистически значимой на любой глубине извлечения кандидатов. В отдельном анализе 17 реципиентов вакцины против гриппа у 11 не выявили чёткой продольной динамики, что говорит о снижении чувствительности метода при слабом или неоднородном сигнале на уровне репертуара. Эти ограничения подчёркивают необходимость дальнейшей методологической доработки и более широкой валидации.

В настоящее время команда работает над стандартизацией графиков отбора проб так, чтобы покрывать фазы предстимуляции, пика и сокращения, и над созданием воспроизводимой платформы оценки с использованием продольных образцов от реципиентов вакцин против ветряной оспы и респираторно‑синцитиального вируса. Долгосрочная цель — разработать платформу для оценки гуморальных иммунных реакций при инфекциях, в разработке вакцин, при аутоиммунных заболеваниях и в онкоиммунологии, не зависящую от наличия баз известных последовательностей антиген‑специфических антител.