Стресс метилглиоксаля связан с резистентностью к иммунотерапии при тройном негативном раке

Метаболизм раковых клеток может определять их способность уклоняться от иммунной системы. Новое исследование ученых из Университета Льежа показывает, что побочный продукт опухолевого метаболизма — метилглиоксаль — вызывает иммуносупрессию, способствует образованию метастазов и может снижать эффективность иммунотерапии при тройном негативном раке молочной железы.

Для быстрого роста раковые клетки перестраивают метаболизм и потребляют много глюкозы. В результате таких процессов образуется метилглиоксаль (MG) — высокореактивная молекула, ранее уже связывавшаяся с прогрессированием и метастазированием при тройном негативном раке молочной железы.

Предшествующие работы исследовательских групп Института GIGA (Университет Льежа) показали, что дисбаланс между образованием метилглиоксаля и его детоксикацией системой глиоксалаз приводит к так называемому «метилглиоксальному стрессу», который способствует появлению метастазов. В новом исследовании ученые изучали, как этот стресс влияет на иммунную среду внутри опухоли.

Иммунная среда используется в пользу опухоли

Используя доклинические модели рака молочной железы и анализ данных пациентов, Виктория Моринг и коллеги выявили тесную связь между метилглиоксальным стрессом и накоплением миелоидных супрессивных клеток гранулоцитарного происхождения (g-MDSC). Эти клетки подавляют противоопухолевые иммунные ответы и помогают опухолям уходить от иммунного контроля.

Исследователи показали, что метилглиоксальный стресс стимулирует размножение и накопление g-MDSC, частично за счет активации воспалительных сигнальных путей и усиления экспрессии факторов, привлекающих эти клетки. У пациентов с тройным негативным раком молочной железы сигнатура генов, ассоциированная со стрессом метилглиоксаля, коррелировала с маркерами инфильтрации g-MDSC.

Потенциальный индикатор ответа на иммунотерапию

Авторы также обнаружили, что молекулярная сигнатура метилглиоксального стресса различает пациентов с меланомой, которые отвечают или не отвечают на иммунотерапию, направленную на PD-1. Это указывает на возможную связь между уровнем метилглиоксального стресса и эффективностью некоторых форм иммунотерапии.

Эти данные подтверждают, что метаболизм опухоли выполняет не только энергетические функции, но и активно влияет на формирование иммунной микросреды опухоли.

Нацеливание метилглиоксаля для ограничения метастазов

В экспериментальных моделях команда проверила подход, направленный на нейтрализацию метилглиоксаля с помощью карнозина — молекулы, способной связывать MG. В модели тройного негативного рака молочной железы, устойчивой к иммунотерапии, сочетание уловителя метилглиоксаля и анти‑PD‑1 привело к снижению накопления g-MDSC и уменьшению метастатической нагрузки в легких.

Эти результаты подтверждают прямую связь между метаболической уязвимостью опухолевых клеток и их способностью перестраивать иммунное микроокружение. Они также предполагают, что совместное воздействие на метаболизм опухоли и механизмы уклонения от иммунитета может стать новой стратегией против раков, резистентных к иммунотерапии.

Профессор Акейла Белласен

На пути к новым терапевтическим стратегиям

Кроме тройного негативного рака молочной железы, исследование акцентирует внимание на недооцененной роли опухолевого метаболизма в ответе на лечение. Комбинированные подходы, сочетающие иммунотерапию и нацеливание на метаболические пути, могут помочь восстановить антиопухолевую активность иммунной системы и ограничить образование метастазов.

Работа также открывает перспективы для поиска биомаркеров, способных прогнозировать ответ на иммунотерапию и лучше персонализировать лечение пациентов.