Клетки рака поджелудочной меняют конфигурацию ДНК, чтобы уклоняться от лечения

Новый анализ почти полумиллиона клеток из десятков опухолей поджелудочной железы, проведенный исследователями из Онкологического центра Мурса Калифорнийского университета в Сан-Диего и Нью‑Йоркского университета (NYU), показывает, как раковые клетки поджелудочной железы постоянно меняют свой генетический состав с течением времени, что позволяет им уклоняться от лечения. Исследование, опубликованное в журнале Nature Genetics, было сосредоточено на аденокарциноме протоков поджелудочной железы (PDAC) — трудно поддающемся лечению виде рака, который, как известно, приводит к смерти более 85 процентов пациентов в течение пяти лет после постановки диагноза.

Рак поджелудочной железы является одним из самых агрессивных злокачественных заболеваний человека с крайне низкой выживаемостью и ограниченными возможностями лечения. Наша работа показывает, что внутри одной опухоли разные клоны развиваются параллельно, приобретают разные идентичности и по‑разному взаимодействуют с иммунным и стромальным ландшафтом. Именно из‑за этой гетерогенности болезнь так трудно лечить, потому что каждая опухоль уникальна.

Дайан Симеоне, доктор медицинских наук, директор онкологического центра Мурса и со‑старший автор исследования

Хотя на сегодняшний день более полдюжины генов вовлечены в PDAC, этот новый анализ одиночных опухолевых клеток дает дополнительное понимание того, как субпопуляции раковых клеток реконфигурируют свою ДНК в опухолях со временем. Традиционно анализ проводился массово, изучая суммарные изменения активности генов, а не отдельные клетки.

В исследовании проанализировали генетическую активность в 443 451 одиночной клетке, взятой из 62 опухолей у 59 человек с PDAC, и выявили множество клонов или кластеров опухолевых клеток с похожим генетическим составом. Эти клоны показали существенные различия в поведении: одни эволюционировали в направлении резистентности к терапии, другие — в направлении более быстрого распространения. Авторы интерпретируют эти данные как свидетельство того, что постоянная переработка ДНК способствует как лекарственной устойчивости, так и метастазированию.

«Наше исследование дает наиболее детальное на сегодняшний день представление об аденокарциноме протоков поджелудочной железы, показывая, как продолжающееся генетическое изменение формы стимулирует эволюцию опухоли в ходе заболевания», — сказал со‑старший автор исследования Аристотелис Циригос, доктор философии, профессор медицины и патологии в Медицинской школе имени Гроссмана Нью‑Йоркского университета и содиректор Отдела точной медицины.

Ранее крупномасштабные исследования разделяли клетки PDAC на два подтипа — менее агрессивный классический и более агрессивный базальный — но не объясняли механизмы переключения между ними. Новые данные показывают, что внутренняя генетическая реконфигурация опухоли позволяет клеткам переходить из одного подтипа в другой.

Авторы выявили конкретные генетические изменения, сопутствующие эволюции опухоли. В агрессивных популяциях базальных клеток наблюдалась повышенная активность гена MYC, известного как фактор, способствующий развитию рака поджелудочной железы. В дальнейших экспериментах блокирование активности MYC приводило к возвращению клеток к менее агрессивному классическому состоянию и сопровождалось увеличением числа иммунных клеток в окружающей среде, что потенциально повышает их уязвимость для иммунной атаки.

Исследователи также обнаружили, что у некоторых клонов повышена экспрессия гена TIGIT, кодирующего белки, способствующие уклонению от иммунного распознавания. В тех же клональных популяциях отмечалось подавление активности PD‑1, что может частично объяснять низкую эффективность иммунотерапии, нацеленной на PD‑1, при PDAC.

Клональная гетерогенность — часть того, почему рак поджелудочной железы так трудно лечить, но она же открывает новые пути для разработки более точных и эффективных подходов, — сказал Симеоне, которая также является профессором хирургии в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан‑Диего. Когда разные клоны в одной и той же опухоли развиваются в разных направлениях, они создают множество возможностей для опухоли уклоняться от лечения. Понимание этой эволюции важно для разработки методов, которые смогут опережать болезнь.

Помимо научных выводов, исследование указывает на вклад Онкологического центра Мурса в исследования PDAC. Симеоне также руководит Консорциумом раннего выявления рака поджелудочной железы (PRECEDE), крупнейшей инициативой такого рода, объединяющей более 60 партнерских центров для совместного обмена данными, биологическими образцами и изображениями с целью ранней диагностики болезни.

«Онкологический центр Мурса задает новые стандарты в исследованиях и лечении рака поджелудочной железы», — добавила Симеоне.