Фермент Pla2g2f может защищать мозг и замедлять возрастное снижение памяти

Чинция Вицидомини, доктор философии, и Амар Сахай, доктор философии, из Массачусетского отделения психиатрии имени Бригама, Гарвардского института стволовых клеток и Института Броуда Гарварда и Массачусетского технологического института — ведущие и старшие авторы исследования, опубликованного в Nature Neuroscience под заголовком «Секретируемая фосфолипаза, чувствительная к старению, обеспечивает нейропротекцию и устойчивость когнитивных функций».

Проблема, на которую направлена работа, ясна: с возрастом в мозге идут одновременно защитные и вредные процессы, и когда баланс смещается в сторону вредных механизмов, это ускоряет возрастные изменения — потерю синапсов, нарушения липидного обмена и хроническое воспаление.

Особую роль в нейровоспалении, как предполагают авторы, играет накопление липидных капель в микроглии — иммунных клетках мозга.

По мере накопления таких капель микроглия хуже справляется с утилизацией отходов, поддержанием синапсов и поддержкой нейронов.

Эти изменения могут ускорять снижение когнитивных функций и повышать риск развития лёгких когнитивных нарушений и болезни Альцгеймера, поэтому учёных интересуют факторы, которые обеспечивают когнитивную устойчивость при старении.

Чтобы выяснить такие защитные механизмы, исследователи применили ряд подходов.

Исходя из того, что потеря синапсов в гиппокампе — ключевой маркер возрастного снижения памяти, команда искала гены, активирующиеся в ответ на потерю синапсов у мышей.

В результате был выявлен ген, о котором ранее не было сведений о его функции в мозге.

Это ген Pla2g2f, кодирующий секретируемую фосфолипазу.

Учёные показали, что экспрессия Pla2g2f повышается в гиппокампе при старении и при воспалительных процессах в мозге; это наблюдалось и у пожилых людей, у которых в мозге были признаки патологии Альцгеймера, но которые при этом сохраняли когнитивную устойчивость.

Для выяснения роли гена авторы использовали генетические и вирусные методы, чтобы понизить или повысить уровни Pla2g2f в мозге стареющих мышей. Когда Pla2g2f снижали, наблюдалось усугубление многих признаков старения мозга: потеря синапсов, усиление воспаления, нарушение созревания новых нейронов, сбои в липидном обмене, накопление липидных капель в нейронах и микроглии, а также ухудшение памяти.

Напротив, повышение уровня Pla2g2f защищало от этих изменений и помогало сохранить память; особенно примечательно, что усиление Pla2g2f у мышей среднего возраста до появления выраженного снижения когнитивных функций изменяло траекторию возрастной потери памяти.

Авторы также показали, что Pla2g2f влияет на процессы, выходящие за рамки поддержания синапсов: в микроглии человека повышение активности Pla2g2f уменьшало накопление липидных капель и эфиров холестерина — характерные признаки микроглии при болезни Альцгеймера.

Какие практические выводы можно сделать для пациентов?

Поскольку возраст остаётся главным фактором риска болезни Альцгеймера, результаты указывают, что повышение активности Pla2g2f в стареющем мозге теоретически может поддерживать когнитивную устойчивость и замедлять или отложить появление лёгких когнитивных нарушений и болезни Альцгеймера.

Однако для перехода к клиническому применению потребуются дополнительные исследования, чтобы оценить безопасность и эффективность такого подхода у людей. Авторы отмечают, что они продолжают искать безопасные способы повышения уровня Pla2g2f в стареющем мозге и при болезни Альцгеймера как потенциальной терапевтической стратегии.