17:00 
Исследователи из Медицинского отделения Техасского университета (UTMB) определили, как ключевой фермент под названием ATR защищает ДНК от разрушения, когда клетки копируют поврежденный генетический материал. Это открытие может повлиять на разработку некоторых лекарств от рака.
Исследование, финансируемое Национальными институтами здравоохранения и опубликованное в журнале Genes & Development, показывает, как ATR помогает стабилизировать механизм копирования ДНК клетки во время остановки репликации, предотвращая разрушение хромосом. ломается.
Каждый раз, когда клетка делится, она должна дублировать свою ДНК, молекулу в форме спирали, которая составляет хромосомы и несет генетическую информацию. Для этого клетка распаковывает и копирует миллиарды строительных блоков ДНК, известных под буквами A, T, C и G, а затем сжимает их обратно в том же порядке. В то же время повседневные факторы, такие как солнечный свет и нормальный клеточный метаболизм, могут повредить некоторые из этих строительных блоков. Когда копирующий механизм сталкивается с поврежденной ДНК, процесс репликации может остановиться.
Чон-Хун Юн и Карти Селламуту, работающие в лабораториях Сатьи Пракаша, доктора философии, и Луизы Пракаш, доктора философии, обнаружили, что роль ATR заключается в том, чтобы удерживать механизм копирования ДНК, известный как реплисома, на поврежденном участке достаточно долго, чтобы другой фермент мог вмешаться и скопировать поврежденное место. Ученые называют этот процесс спасения транслейкозным синтезом, или TLS. Без ATR механизм репликации разваливается, и хромосомы могут сломаться. Эксперименты проводились на культивируемых клетках человека и мыши.
"Действие ATR удерживает механизм репликации на месте в поврежденном месте, поэтому полимераза TLS может копировать информацию за пределы повреждения, в то время как остальная часть механизма остается на месте", - сказал Сатья Пракаш, старший автор исследования. «Эта координация защищает хромосому от разрывов, а разрывы хромосом вызывают рак».
В клетках, где ATR был отключен, разрывы хромосом после небольшой дозы ультрафиолетового света увеличились примерно в десять раз. Примерно одна хромосома из 10 имела видимые повреждения. Когда ATR функционировал нормально, этот показатель был ближе к одному из 100.
Чтобы понять почему, исследовательская группа отслеживала, что происходит в месте остановки репликации, белок за белком. Когда присутствовал ATR, механизм репликации оставался нетронутым. TLS-полимераза проникла внутрь, скопировала поврежденную ДНК и двинулась дальше. Без ATR эта координация не удалась. ДНК продолжала распаковываться, в то время как копирующие белки отпадали, оставляя длинные участки обнаженной одноцепочечной ДНК. В дело вступила временная резервная система, включающая фермент под названием PrimPol, который ранее изучался в основном на раковых клетках и не играл такой роли в нормальных клетках.
Результаты имеют важное значение для разработки лекарств от рака. ATR уже является мишенью для лечения рака в клинических испытаниях, основанных на идее о том, что раковые клетки, поскольку они делятся быстрее, чем здоровые клетки, в большей степени зависят от фермента, чтобы выжить. Новое исследование предполагает, что блокирование ATR также может нести больший риск для здоровых тканей, чем считалось ранее.
"В нормальных клетках человека процесс копирования после повреждения ДНК настроен практически безошибочно и защищает хромосомы от нестабильности", - сказал Сатья Пракаш. «В раковых клетках тот же процесс протекает гораздо медленнее и протекает отдельно от реплисомы, что на самом деле увеличивает нестабильность».
Он добавил, что в здоровых тканях блокирование ATR приведет к увеличению разрывов хромосом, повышению чувствительности к химиотерапии, такой как цисплатин, и со временем повысит риск возникновения новых видов рака, вызванных самим лечением. Эффект, скорее всего, проявится в первую очередь в тканях, которые делятся наиболее быстро, включая слизистую оболочку кишечника и костный мозг.
Отрадно, что предпринимаются усилия по разработке ингибиторов ATR, которые более точно воздействуют на раковые клетки, - сказал Сатья Пракаш.
