06:00 
Лимфома-b Casitas B-линии (CBLB) представляет собой убиквитин-белковую лигазу Е3, которая действует как внутриклеточная контрольная точка и главный негативный регулятор активации Т-клеток и естественных киллеров (NK), играет центральную роль в модуляции активации Т-клеток и иммунной толерантности, а ее ингибирование усиливает функцию Т-клеток и NK-клеток, а также обеспечивает стратегию восстановления функций истощенных Т-клеток.
Согласно предыдущим исследованиям, CBLB высоко экспрессируется во многих иммунных подгруппах при различных типах рака, что указывает на его большой потенциал в качестве терапевтической мишени для иммунотерапии рака, особенно при позднем колоректальном раке, раке предстательной железы, карциноме почки, меланоме и т. д.
Insilico Medicine («Insilico»), компания по разработке генеративных лекарств на клинической стадии, основанная на искусственном интеллекте, сегодня объявила о номинации ISM3830, потенциального лучший в своем классе, доступный для перорального применения, высокоселективный ингибитор CBLB с новым каркасом на базе искусственного интеллекта в качестве доклинического кандидата против множественных опухолей на поздних стадиях.
"Благодаря неоднократным практическим доказательствам, включая выдвижение доклинических кандидатов и положительные клинические результаты, мы становимся еще более уверенными в потенциале генеративного ИИ для ускорения разработки лекарств и обеспечения настоящих терапевтических инноваций", - сказал Фэн Рен, доктор философии, со-генеральный директор и директор по безопасности компании Insilico. Медицина.
Не менее важно и то, что ингибирование CBLB, благодаря своему фундаментальному механизму действия, поддерживает показания с низкой реакцией или устойчивостью к современным ингибиторам иммунных контрольных точек — область значительных неудовлетворенных потребностей, которую мы полны решимости удовлетворить совместными усилиями скорости искусственного интеллекта и человеческого интеллекта».
Фэн Рен, доктор философии, со-генеральный директор и директор по информационной безопасности, Insilico Medicine
Стоит отметить, что новая основа ISM3830 с индексом сходства с текущей доступной молекулой 0,42 был обнаружен с помощью Chemistry42 и его модуля прогнозирования ADMET. Используя структурную стратегию, основанную на доступных в настоящее время сокристаллических структурах, новые соединения-кандидаты были созданы с помощью более чем 40 генеративных моделей искусственного интеллекта, интегрированных в Chemistry42, оцененных с помощью модуля прогнозирования ADMET и дальнейшей оптимизации в повторных попытках генерации, управляемых встроенными конвейерами вознаграждения. биоанализ в конечном итоге показал, что ISM3830 является весьма многообещающим кандидатом на лекарственное средство со следующими отличительными преимуществами:
-
Благодаря запатентованной платформе генеративного искусственного интеллекта Insilico, кандидатный препарат преодолевает текущие узкие места терапии ингибирования CBLB в метаболизме и абсорбции.
-
Доклинический скрининг безопасности продемонстрировал низкий риск гипотонии, желудочно-кишечная токсичность и нецелевая токсичность, а также отличная селективность и повышенный запас безопасности в исследовании DRF.
-
Многообещающая лекарственная способность и отличный профиль ADME/PK как in vitro, так и in vivo, измеренный по более низкому in vivo клиренсу и более высокой биодоступности при пероральном приеме у доклинических видов.
Доклинические исследования предполагают надежную in vivo эффективность на моделях мышей и индукцию долговременного опухолевого иммунитета, подтвержденную экспериментами с повторным введением CT26. Кроме того, потенциал комбинации был связан с широким спектром вариантов лечения, включая ингибиторы иммунных контрольных точек, химиотерапию и другие таргетные агенты.
Помимо важного достижения номинации PCC, группа исследований и разработок Insilico недавно опубликовала процесс разработки. ингибитор CBLB той же серии в рецензируемой статье в журнале «Медицинская химия» под названием «Открытие и биологическая оценка новых, мощных и перорально доступных ингибиторов CBLB», демонстрирующей, как анализ структуры сокристалла, итеративное исследование взаимосвязи структура-активность (SAR), систематическая оптимизация эффективности, селективности и фармакокинетических профилей в сочетании с результатами генерации искусственного интеллекта на основе структуры могут стать дорожной картой для дальнейшей оптимизации. ингибиторов CBLB.
В марте 2024 года Insilico опубликовала в журнале Nature Biotechnology путь программы Рентосертиба от начала до клинических испытаний фазы 1, а также часть экспериментальных данных. В декабре 2024 года Insilico опубликовала в журнале Nature Biotechnology результаты доклинических исследований с использованием искусственного интеллекта и частичные экспериментальные данные для ингибитора PHD1/2, ограниченного кишечником, ISM5411. Insilico вместе с партнерами, включая Университет Торонто, опубликовала исследование в журнале Nature Biotechnology по изучению генеративного ИИ с помощью квантово-классической гибридной модели для разработки новых ингибиторов KRAS. В мае 2025 года Insilico опубликовала в журнале Nature Communications совместное исследование по разработке ингибиторов панкоронавируса с помощью ИИ. В том же месяце Insilico опубликовала еще одну статью Nature Communications о разработке ингибиторов ENPP1 следующего поколения для модуляции врожденного иммунитета с помощью ИИ.
