05:00 
При некоторых болезненных состояниях, включая инфекции и рак, активация врожденного иммунитета и дефицит питательных веществ происходят одновременно. Исследование Детской исследовательской больницы Св. Иуды, опубликованное сегодня в журнале Cell , показало, что эта комбинация вызывает уникальный тип гибели клеток, называемый митоксиперилизом. Исследование показало, что митохондрии сохраняются вблизи клеточной мембраны, вызывая локальное окислительное повреждение, которое приводит к саморазрушению клеток, регулируемому специфическими воспалительными и метаболическими сигнальными путями. Они также обнаружили, что этот тип гибели клеток можно терапевтически активировать на моделях рака для регрессии опухолей, что подчеркивает потенциальные последствия для лечения рака.
"Мы обнаружили, что врожденные иммунные и метаболические нарушения приводят к синергетическому эффекту, активируя новый путь гибели клеток, который мы охарактеризовали как митоксиперилиз", - сказал соответствующий автор Тирумала-Деви Каннеганти, доктор философии, Центр передового опыта в области врожденного иммунитета и медицины Сент-Джуда. Директор по воспалению и заместитель заведующего кафедрой иммунологии. «Понимание путей гибели клеток — это буквально вопрос жизни и смерти. Мы считаем, что, механически определив этот новый путь, мы предоставили биохимические узлы, которые можно будет исследовать для будущих спасительных терапевтических вмешательств».
Митохондрии вызывают митоксиперилиз клеточной мембраны
Инфекции и другие заболевания, такие как рак, вызывают выброс молекулярных сигналов тревоги в организме, активируя врожденную иммунную систему. В то же время инфицированные или раковые клетки конкурируют за питательные вещества поблизости, что приводит к метаболическому стрессу в этой области. Хотя ученые изучали оба процесса по отдельности, они редко изучаются вместе, что создает серьезный пробел в нашем понимании биологических процессов, происходящих в организме. Когда исследователи наблюдали, как они работают вместе, они обнаружили, что многие клетки прошли через ранее неописанный вид воспалительной клеточной гибели.
Обычно митохондрии постоянно перемещаются внутри клеток и выполняют свои функции по обеспечению энергией. Если они повреждены, они создают активные формы кислорода, опасную версию элемента кислорода, который химически реагирует с близлежащими структурами, вызывая повреждение клеток. Когда ученые из Сент-Джуда объединили активацию врожденного иммунитета и ограничение питательных веществ, с помощью микроскопии они обнаружили, что поврежденные митохондрии перемещаются вблизи клеточной мембраны. Такая близость позволила этим активным формам кислорода атаковать мембрану до тех пор, пока она не сломалась или не «лизировалась», что привело к воспалительной гибели клеток.
«Мы видели, что эти митохондрии застряли в контакте с клеточной мембраной на длительный период, пока клетки не лопнули в местах контакта», — сказал первый автор Яцю Ван, доктор философии, кафедра иммунологии Сент-Джуда. «Этот механизм не известен как часть какого-либо другого пути гибели клеток, что указывает на то, что митоксиперилиз является новой формой гибели клеток».
Когда ученые искали, какие молекулы контролируют митоксиперилиз, они обнаружили хорошо известный метаболический сигнальный белок mTOR. Если они ингибируют или удаляют mTOR, клетки вытягивают митохондрии обратно из мембраны, предотвращая лизис клеток. Они также обнаружили, что для этого процесса необходимы как врожденная иммунная, так и метаболическая передача сигналов, а генетические данные показывают, что удаление рецептора врожденного иммунитета также предотвращает гибель клеток.
Пробный эксперимент по приручению опухолей
Исследователи также обнаружили, что в опухолевых клетках происходит митоксиперилиз, что намекает на потенциальное трансляционное применение. Недавние и продолжающиеся клинические исследования уже пытались лечить рак с помощью ограниченной диеты, чтобы морить голодом ресурсоемкие опухоли, которые показали неоднозначный успех. Аналогичным образом, в других исследованиях пытались использовать активаторы врожденного иммунитета для лечения опухолей. Однако ни одно клиническое исследование не объединило эти два действия. Поскольку это новое исследование предполагает, что активация врожденного иммунитета и нарушение метаболизма необходимы вместе, чтобы способствовать гибели раковых клеток, Каннеганти и ее команда проверили этот подход.
"Было очень интересно увидеть, что после двух дней инъекции провоспалительного бактериального компонента для активации врожденного иммунитета в опухолях голодных мышей произошла значительная регрессия опухоли", - сказала Ван.
Модели, которые получали только врожденный активатор иммунитета или которые голодали и не получали врожденный активатор иммунный активатор, не приводило к уменьшению размеров опухоли. Напротив, те, кто получил как активацию врожденного иммунитета, так и голодание, значительно уменьшили размер опухоли, а также некроз внутри этих опухолей, что является признаком массовой гибели клеток. Эти клетки также продемонстрировали характерные молекулярные признаки митоксиперилиза, включая митохондрии на периферии лизированных опухолевых клеток. Будущие исследования будут направлены на дальнейшее изучение того, как манипулировать этим новым путем для достижения терапевтического эффекта.
«Мы открыли митоксиперилиз, объединив идеи из областей врожденного иммунитета и гибели клеток — научных областей, которые часто разрознены», — сказал Каннеганти.
