22:00 
Исследователи из Медицинской школы Икан на горе Синай выявили ранее скрытый участок, пригодный для приема лекарств, в белке, связанном с раком, который может открыть дверь к разработке нового поколения более точных лекарств от рака. Это открытие также выявляет важные ограничения современных инструментов искусственного интеллекта для разработки лекарств.
Исследование, опубликованное в онлайн-выпуске Журнала Американского химического общества от 2 июня [10.1021/jacs.6c05178], было сосредоточено на PKMYT1, типе белка, известном как киназа, который помогает контролировать рост и деление клеток. Поскольку при раке этот процесс может пойти не так, PKMYT1 стал многообещающей мишенью для новых лекарств от рака.
Большинство экспериментальных препаратов, предназначенных для блокирования киназ, действуют, воздействуя на область, называемую АТФ-связывающим сайтом — часть белка, которая использует энергию клетки для функционирования. Но многие киназы имеют почти одинаковые сайты связывания АТФ, из-за чего лекарствам трудно отличить желаемую мишень от других киназ, что может привести к нежелательным побочным эффектам.
Используя комбинацию инструментов прогнозирования белков на основе искусственного интеллекта и лабораторных экспериментов, исследователи обнаружили совершенно новый «скрытый» карман в PKMYT1, где молекула может связываться, — сайт, который современные системы искусственного интеллекта пропустили.
Наше исследование показывает как силу, так и ограничения ИИ в открытии лекарств. ИИ был очень точен в предсказании известных форм белков, но он упустил совершенно неожиданный карман связывания, который мы смогли обнаружить только экспериментально. Этот скрытый сайт может в конечном итоге обеспечить новый способ разработки более селективных лекарств от рака».
Авнер Шлессингер, доктор философии, старший и со-корреспондент, профессор фармакологических наук, директор Центра исследования лекарств для малых молекул искусственного интеллекта и заместитель директора Центра терапевтических открытий Маунт-Синай, Медицинская школа Икан на Маунт-Синай
Результаты показывают, что белки, такие как PKMYT1, далеки Более гибкий, чем предполагалось ранее, он постоянно переключается между различными формами, а не существует в одной фиксированной форме. Исследование также показало, что даже крошечные химические изменения в молекуле могут существенно изменить то, как и где она связывается с белком, говорят исследователи.
Исследовательская группа использовала систему искусственного интеллекта AlphaFold2, чтобы предсказать возможные структуры PKMYT1, а затем провела виртуальный скрининг для идентификации молекул, которые могут с ним взаимодействовать. Они провели рентгеновскую кристаллографию, биохимическое тестирование и клеточные исследования, чтобы подтвердить, как молекулы. вел себя в различных экспериментальных системах.
Дополнительные инструменты искусственного интеллекта, включая AlphaFold3 и Boltz-2, а также моделирование молекулярной динамики, затем использовались, чтобы проверить, могут ли современные вычислительные подходы предсказать недавно открытый режим связывания.
"Одним из самых удивительных открытий было то, что очень небольшая химическая модификация заставила молекулу переключиться со связывания в этом скрытом кармане на связывание гораздо более традиционным способом", - говорит старший и со-корреспондент Майкл Лазарус, доктор философии, Доцент кафедры фармакологических наук и заместитель директора Центра терапевтических открытий Маунт-Синай в Медицинской школе Икан на Маунт-Синай «Это говорит нам о том, что эти белки невероятно динамичны и чувствительны к тонким молекулярным изменениям. Это также подтверждает, почему экспериментальная проверка остается важной даже в эпоху искусственного интеллекта».
Исследователи говорят, что эта работа может в конечном итоге помочь ученым разработать более селективные лекарства, которые позволят избежать некоторых проблем токсичности и специфичности, связанных с традиционными ингибиторами киназ. Результаты могут также помочь улучшить будущие системы искусственного интеллекта, научив их лучше распознавать скрытые и динамические состояния белков, которые в настоящее время упускаются из виду.
Хотя необходимы дополнительные исследования, результаты обеспечивают важную раннюю основу для разработки будущих методов лечения, нацеленных на это недавно открытое Соединения, выявленные в исследовании, представляют собой многообещающую отправную точку для дальнейшей оптимизации и тестирования на моделях заболеваний.
Далее команда планирует разработать более мощные соединения, нацеленные на недавно обнаруженный сайт, и выяснить, существуют ли подобные скрытые карманы в других киназах, связанных с раком. Они также надеются усовершенствовать вычислительные методы, чтобы системы искусственного интеллекта могли лучше прогнозировать эти труднообнаружимые формы белков в будущем.
