19:00 
Исследователи из VIB, KU Leuven, UK-DRI и Muna Therapeutics, финансируемые, в частности, ERC, обнаружили критический биологический переход, который может определить, приводит ли патология болезни Альцгеймера к деменции. Изучая ткани головного мозга пожилых людей с когнитивными нарушениями и без них, а также когнитивно здоровых долгожителей, команда определила различные клеточные программы и состояния иммунных клеток, связанные с прогрессированием заболевания и устойчивостью. Их результаты, опубликованные в журнале Nature Medicine, позволяют предположить, что изменения в микроглии — резидентных иммунных клетках мозга — могут представлять собой важную мишень для будущих методов лечения болезни Альцгеймера.
«Это было захватывающее путешествие со многими партнерами. Исследование, полностью основанное на донорском материале человека, дает представление об одном типе механизма устойчивости при прогрессировании болезни Альцгеймера до деменции», — говорит профессор Барт Де Струпер, профессор KU Leuven и VIB. Руководитель группы Левенского центра нейронаук VIB-KU, один из соавторов исследования.
Болезнь Альцгеймера поражает более 55 миллионов человек во всем мире и характеризуется накоплением ?-амилоидных бляшек и тау-клубков в головном мозге. Однако связь между этими признаками и деменцией не однозначна: некоторые люди остаются когнитивно здоровыми, несмотря на наличие бляшек и клубков. Ученые все чаще полагают, что ответ заключается в том, как разные клетки мозга реагируют на эти белки. Среди наиболее важных игроков — микроглия, иммунные клетки мозга, активность которых резко меняется по мере прогрессирования заболевания. Понимание этих клеточных реакций может помочь понять, почему некоторые люди устойчивы к болезни Альцгеймера, и помочь определить новые терапевтические цели.
Новое исследование показывает, что люди, которые остаются когнитивно здоровыми, несмотря на патологию Альцгеймера, делают это посредством различных биологических механизмов. Сравнивая мозг людей с деменцией и без нее, а также когнитивно здоровых долгожителей (людей старше 100 лет), исследователи выявили уникальные реакции микроглии, связанные с устойчивостью к болезни Альцгеймера, что дает новое представление о том, как мозг может противостоять последствиям этого состояния.
«Понимание того, как мозг сопротивляется болезни, откроет новые возможности для лечения, предотвращающего нейродегенерацию и деменция», — добавляет профессор Марк Фирс (VIB-KU Левен), со-старший автор исследования.
Составление карты критического перехода при болезни Альцгеймера
Чтобы исследовать эту устойчивость, исследовательская группа объединила технологии, которые могут анализировать ткани на уровне отдельных клеток (пространственная транскриптомика и секвенирование отдельных клеток), и идентифицировала шесть различных тканевых доменов, представляющих разные стадии прогрессирования болезни Альцгеймера. Ключевой поворотный момент возник между доменами, связанными в первую очередь с бляшками ?-амилоида, и доменами, связанными с тау-патологией и нейродегенерацией.
Этот переход сопровождался разительными изменениями в микроглии. На ранних стадиях заболевания эти клетки переходят в воспалительное состояние, связанное с амилоидными бляшками. Позже они перешли в отчетливое антигенпрезентирующее состояние, возникшее одновременно с возникновением тау-патологии. Результаты показывают, что этот клеточный переход может представлять собой решающий шаг, определяющий, прогрессирует ли патология Альцгеймера в сторону деменции.
Два разных пути к устойчивости
Исследование также показало, что устойчивость к болезни Альцгеймера может возникать посредством различных биологических механизмов. У восьмидесятилетних, у которых накопились амилоидные бляшки, но не было деменции, наблюдался ранний микроглиальный ответ, но не переход в более позднее иммунное состояние, связанное с прогрессированием заболевания.
У долгожителей наблюдалась другая картина. Хотя они активировали более позднюю программу микроглии, этот ответ произошел в значительной степени независимо от накопления тау. Другими словами, клеточное состояние, связанное с нейродегенерацией у некоторых людей, оказалось не связанным с вредными последствиями у других. Эти результаты показывают, что устойчивость — это не просто отсутствие патологии, а способность мозга изменять свою реакцию на нее.
Эти открытия могут помочь в разработке более точных методов лечения. Молекулы, направленные на сохранение полезных ранних реакций микроглии и участвующие в переходах состояний микроглии, могут представлять собой ценные терапевтические мишени. Более того, вмешательства могут быть наиболее эффективными, если их применять до того, как мозг достигнет переломного момента, когда воспалительные реакции становятся связанными с патологией тау и снижением когнитивных функций.
«Эти результаты открывают новые возможности для воздействия на состояния микроглии — особенно на такие пути, как TREM2 — и повышают устойчивость, а не просто сосредотачиваются на удалении бляшек.
