15:00 
Сигнальная система, известная как путь Wnt, играет центральную роль в том, как клетки кишечника растут, делятся и обновляются. Десятилетия исследований показали, что нарушение этого пути является определяющей особенностью многих видов рака кишечника. В частности, мутации в гене APC, который обычно действует как тормоз, нарушающий передачу сигналов Wnt, широко признаны как ключевое инициирующее событие колоректальных опухолей.
Хотя рак тонкой кишки имеет схожую последовательность развития, это редкое заболевание, на которое приходится только 3% всех случаев рака желудочно-кишечного тракта. Интересно, что хотя мутации APC обнаруживаются примерно в 90% аденом тонкой кишки (доброкачественные), они появляются менее чем в 30% аденокарцином тонкой кишки (злокачественная форма). Это несоответствие уже давно подняло важный вопрос: что еще способствует образованию опухолей и прогрессированию рака в этих случаях?
В недавнем исследовании исследовательская группа под руководством профессора Сигэки Сэкине и профессора Тосиро Сато из Медицинской школы Университета Кейо, Япония, намеревалась устранить этот пробел в знаниях. Их статья, соавтором которой являются доцент Масаюки Фуджи и доцент Наоко Абето из того же института, будет опубликована в журнале Nature Genetics 12 июня 2026 года. Исследование идентифицирует повторяющиеся мутации в гене, связь с которым ранее не была известна, как альтернативную причину онкогенеза тонкой кишки.
Команда начала с изучения морфологически различных аденом тонкой кишки, взятых из трех пациенты. Эти аденомы были скорее выступающими, чем плоскими, с разветвленными железами и необычными структурными особенностями. Секвенируя кодирующие белок участки генома в этих опухолях, исследователи обнаружили повторяющиеся делеции в определенной части гена, называемого COPA. Этот ген кодирует компонент коатомерного комплекса, который участвует в транспортировке белков между аппаратом Гольджи и эндоплазматической сетью.
Чтобы подтвердить этот вывод, команда провела скрининг более широкой когорты случаев аденомы и аденокарциномы тонкой кишки и выявила сходные мутации COPA у части из них. Примечательно, что ни в одном из этих случаев не было мутаций в APC или других известных генах пути Wnt, что подтверждает, что мутации COPA представляют собой действительно независимый путь к онкогенезу. "Ученые тщательно выследили гены, ответственные за рак, так что это была новая шокирующая находка", - говорит д-р Фуджи.
Чтобы понять функциональные последствия этих мутаций COPA, команда вырастила органоиды тонкого кишечника (3D-миниатюрную и упрощенную версию органа, полученного в лаборатории) из опухолевой ткани, полученной от пациента, и отдельно использовала инструменты редактирования генов, чтобы внедрить те же мутации COPA в здоровых людей. Органоиды тонкого кишечника. Оба подхода пришли к одному и тому же результату: мутации COPA активируют путь Wnt таким образом, что обходят нормальную потребность в R-спондине и Noggin, двух ключевых белках, которые действуют как важные усилители передачи сигналов Wnt.
Эта работа имеет важные последствия для того, как классифицируются и диагностируются опухоли тонкой кишки. По сравнению с раком толстой кишки, различные подтипы аденом тонкой кишки трудно классифицировать, отчасти из-за их редкости. "Нынешнее открытие может стать основой для таких каталогов, как классификация опухолей пищеварительной системы ВОЗ, которую врачи широко используют для определения типов опухолей у пациентов", - объясняет д-р Фуджи.
Более того, результаты помогают объяснить ранее нерешенный разрыв между высокой частотой мутаций APC в аденомах тонкой кишки и их относительной редкостью в аденокарциномах, предполагая, что множественные атипичные биологические пути вызывают злокачественность в этих тканях, с COPA-индуцированный онкогенез, представляющий один из них. Исследователи надеются, что дальнейшие исследования мутаций COPA могут помочь в разработке новых стратегий диагностики и лечения рака кишечника у пациентов без мутаций APC, что потенциально улучшит результаты этого сложного заболевания.
