18:00 
Новое исследование, опубликованное в журнале Engineering, объединило машинное обучение (ML) и экспериментальную проверку для идентификации дигидромирицетина (DHM), природного флавоноида, как мощного ингибитора сигнального каскада TGF-?/ALK5 с терапевтическим потенциалом при идиопатическом легочном фиброзе (ИЛФ). ИЛФ — это хроническое, прогрессирующее и опасное для жизни заболевание легких, характеризующееся диффузным альвеолитом, структурными нарушениями и избыточным отложением внеклеточного матрикса, со средней выживаемостью всего 3–5 лет. Современные фармакотерапевтические методы, включая пирфенидон и нинтеданиб, лишь незначительно замедляют прогрессирование заболевания и не могут остановить или обратить вспять фиброз, что создает острую необходимость в новых терапевтических подходах.
В этой работе исследователи создали модель классификации ML, точно настроенную на основе структуры Uni-Mol, для прогнозирования ингибиторов канонического пути TGF-?/SMAD из натуральных продуктов. Модель была обучена и проверена с использованием данных об аффинности из BindingDB и внешнего тестирования с соединениями ChEMBL, в результате чего были достигнуты высокие характеристики с площадью под кривой точного отзыва (AUPRC) 0,936 и площадью под кривой рабочей характеристики приемника (AUROC) 0,902. Команда проверила библиотеку из более чем 16 700 натуральных растительных продуктов и предсказала 408 потенциальных ингибиторов, из которых 20 были выбраны для экспериментального подтверждения. Используя репортерный анализ двойной люциферазы, DHM оказался наиболее мощным кандидатом, подавляющим сигнальный каскад TGF-?/SMAD.
Эксперименты in vitro показали, что DHM подавляет эпителиально-мезенхимальный переход (EMT), запускаемый TGF-?1, в клетках A549 и трансдифференцировку фибробластов в клетках MRC-5, а также снижает миграцию клеток, индуцированную ТФР-?1. В мышиной модели фиброза легких, вызванной блеомицином, ДГМ ослаблял фиброзные поражения и воспалительные реакции, улучшал показатели дыхательной функции и снижал накопление коллагена и уровни гидроксипролина в тканях легких. Механистические исследования показали, что DHM нацелен на рецептор TGF-? типа I, также известный как ALK5, напрямую связывается с киназным доменом рецептора, снижает его мембранную экспрессию и подавляет его киназную активность, что приводит к подавлению как SMAD-зависимых, так и неканонических сигнальных путей TGF-?.
Это исследование является первым, в котором сообщается о DHM как ингибиторе пути TGF-?/SMAD, идентифицированного с помощью ML с продемонстрированной эффективностью против ИЛФ. Антифиброзная активность ДГМ опосредована блокадой ALK5, которая подавляет нижестоящую передачу сигналов, ЕМТ и активацию фибробластов. По сравнению с доступными в настоящее время лекарствами, ДХМ демонстрирует благоприятный профиль безопасности и хорошую растворимость в воде, что подтверждает его перспективность в качестве кандидата на разработку лекарств против ИЛФ. Эти результаты также подчеркивают ценность интеграции вычислительных и экспериментальных методов в поиске методов лечения сложных заболеваний легких на основе натуральных продуктов.
