20:00 
Новое исследование, опубликованное в журнале Engineering, выявило регуляторный механизм, связывающий функцию лизосом со стабильностью митохондрий при патологической сердечной гипертрофии, идентифицировав временный рецепторный потенциал муколипина 1 (TRPML1) как ключевой защитный фактор против прогрессирования сердечной недостаточности. Исследователи обнаружили, что TRPML1 поддерживает митохондриальный гомеостаз и уменьшает гипертрофию сердца путем прямого ингибирования олигомеризации потенциал-зависимого анионного канала 1 (VDAC1) на внешней митохондриальной мембране.
Транскриптомный анализ образцов сердечной недостаточности как у мышей, так и у людей показал последовательное снижение экспрессии TRPML1, что предполагает потенциальную связь между снижением уровней TRPML1 и патологическим ремоделированием сердца. На животных моделях специфическая для кардиомиоцитов сверхэкспрессия или фармакологическая активация TRPML1 сохраняла сердечную функцию, снижала митохондриальный окислительный стресс и повышала выработку энергии. И наоборот, специфическое для кардиомиоцитов делеция или фармакологическое ингибирование TRPML1 ухудшало сердечную гипертрофию и митохондриальную дисфункцию, поддерживая защитную роль этого лизосомального ионного канала.
Механистически протеомный скрининг и молекулярные анализы показали, что C-концевой домен TRPML1 связывается непосредственно с N-концевым доменом VDAC1. Это физическое взаимодействие подавляет олигомеризацию VDAC1, что, в свою очередь, сохраняет гомеостаз кальция в митохондриях и правильный баланс между слиянием и делением митохондрий в гипертрофических кардиомиоцитах. Лечение NSC 15364, небольшой молекулой, которая ингибирует олигомеризацию VDAC1, частично обращало сердечную гипертрофию у мышей с дефицитом TRPML1, подтверждая функциональную важность этого взаимодействия.
Дальнейшие исследования выявили преобразователь сигнала и активатор транскрипции 5B (Stat5b) в качестве регулятора транскрипции TRPML1 во время сердечной гипертрофии. В физиологических условиях Stat5b связывается с промотором TRPML1 и усиливает его экспрессию, тогда как при гипертрофическом стрессе эта регуляторная ось нарушается. Результаты устанавливают новую ось межорганелльного взаимодействия между лизосомами и митохондриями, где лизосомальный TRPML1 действует как хранитель целостности митохондрий. Нацеливаясь на олигомеризацию VDAC1, TRPML1 может служить многообещающим терапевтическим кандидатом для замедления перехода от патологической гипертрофии сердца к сердечной недостаточности, открывая новое направление для развития сердечно-сосудистых вмешательств.
