00:00 
Сделав важный шаг на пути к точной терапии инфекции Clostridioides difficile (C. diff), исследователи из Больницы для больных детей (SickKids) обнаружили, как желчные кислоты организма связываются с блокировкой C. diff самый опасный токсин.
С. diff — это бактерия, продуцирующая токсины, и основная причина инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, вызывающих серьезные кишечные инфекции и стойкую диарею, боли в животе, лихорадку и воспаление толстой кишки. Текущие методы лечения C. diff инфекции полагаются на антибиотики, которые могут разрушить здоровые кишечные бактерии и сделать пациентов уязвимыми для повторных инфекций.
Открытие, опубликованное в журнале Nature Microbiology, дает первое подробное представление о том, как C. Основной токсин diff, токсин B (TcdB), связывается с желчными кислотами в кишечнике.
Сотрудничая с партнерами из Университета Миннесоты, Университета штата Северная Каролина и Исследовательского института Скриппса, исследование SickKids позволило разработать новое соединение, которое может защитить от C. различия в доклинических моделях, вселяющие надежду на более безопасные и эффективные методы лечения, которые смогут наконец остановить цикл рецидивирующих инфекций.
Исследование механизмов, лежащих в основе C. ключевой токсин diff
Признание ограничений применения антибиотиков в качестве средства лечения C. diff, исследователи SickKids сосредоточились на TcdB, токсине, ответственном за большую часть клеточных повреждений и воспалений кишечника, связанных с инфекцией.
Более ранние исследования, проведенные доктором Романом Мельником, руководителем исследования, старшим научным сотрудником и руководителем программы в области молекулярной медицины и содиректором Центра поиска лекарств SPARC, показали, что некоторые природные желчные кислоты, наиболее известные своей ролью в пищеварении, также могут ингибировать TcdB. Основываясь на этой работе, научный сотрудник доктор Шон Милетик решил исследовать, как желчные кислоты взаимодействуют с токсином в кишечнике; В сотрудничестве с доктором Джоном Рубинштейном, экспертом по криоэлектронной микроскопии в программе «Молекулярная медицина», команда получила первое детальное изображение TcdB, связанного с желчными кислотами.
Их результаты показали, что структура токсина должна находиться в «открытой» форме, чтобы вызвать повреждение, а некоторые желчные кислоты могут захватывать и удерживать ее закрытой. «Это все равно, что заклинить дверь на петлях», — объясняет Милетич, первый автор исследования. «Если токсин не может открыться в свою активную форму, он не сможет нанести вред клеткам».
Объединение опыта для открытия новых лекарств
Это структурное понимание послужило основой для разработки желчных кислот, которые могли бы действовать в качестве таргетной терапии C. diff инфекция. Используя структурные данные, полученные в SickKids, команда в сотрудничестве с доктором Питером Досой из Университета Миннесоты разработала новые версии желчных кислот, которые были созданы для того, чтобы оставаться в кишечнике, где они больше всего необходимы. Доктор Кейси Териот из Университета штата Северная Каролина провел тестирование этих соединений на доклинических моделях.
Вместе команда создала и протестировала sBA-2, синтетическую желчную кислоту, способную нейтрализовать TcdB непосредственно в кишечнике. В доклинических моделях C. diff инфекции, sBA-2 значительно уменьшал симптомы заболевания, такие как потеря веса и повреждение кишечника. Важно отметить, что он сделал это, не затрагивая бактерии в целом, сохраняя здоровье кишечника и точно воздействуя на токсин.
Сосредоточив внимание на токсине, а не на самой бактерии, sBA-2 представляет собой многообещающую новую стратегию предотвращения рецидивирующих инфекций, одновременно защищая деликатный микробиом кишечника.
Мы очень воодушевлены потенциалом sBA-2 как первого в своем классе перорального средства для лечения этого разрушительного заболевания. Для пациентов такой подход может означать более безопасное лечение и реальный шанс разорвать порочный круг повторных заболеваний».
Д-р Роман Мельник, руководитель исследования, старший научный сотрудник и руководитель программы в области молекулярной медицины и содиректор Центра по поиску лекарств SPARC
Эта работа проводилась при поддержке Канадских институтов медицинских исследований (CIHR), SickKids Breakthrough Fund, SickKids Proof of Principal Грант и Программа развития технологий SickKids.
