06:00 
Геном разных людей отличается по тысячам позиций. В некоторых случаях это означает, что белки имеют разные строительные блоки в определенных регионах, что делает некоторые методы лечения на основе антител неэффективными, сообщают исследователи из Базельского университета, Швейцария.
Терапии на основе антител используются для лечения множества заболеваний, от рака до ревматических заболеваний и рассеянного склероза. Антитела распознают очень специфические структуры и связываются с ними. Это позволяет им, например, направлять активные вещества точно в нужную целевую структуру в организме.
Исследователи из кафедр биомедицины и Биоцентрума Базельского университета теперь сообщают в Science Translational Medicine, что индивидуальные генетические различия могут препятствовать эффективности терапии на основе антител у некоторых людей.
Вариации встречаются чаще, чем считалось ранее
Исследовательская группа под руководством доктора Розальбы Лепор и профессор Лукас Йекер использовали компьютерные методы для анализа генетических последовательностей тысяч людей из ранее опубликованных исследований. Последовательность ДНК, содержащаяся в геноме, определяет последовательность строительных блоков аминокислот в белках. Это означает, что генетические вариации также могут привести к изменению аминокислотной последовательности. Исследователи сосредоточились на аминокислотах, находящихся в местах стыковки существующих методов лечения антителами. Эксперты называют места стыковки антител эпитопами.
Одна измененная аминокислота в эпитопе может означать, что антитело больше не может с ней стыковаться. Команда исследовала сайты связывания в общей сложности 87 терапевтических антител, которые используются в терапии рака и лечении аутоиммунных заболеваний.
Команда обнаружила удивительно большое количество встречающихся в природе вариаций аминокислотной последовательности в эпитопах.
Эти варианты сами по себе не способствуют заболеванию. Большинство из них даже не нарушают функцию рассматриваемого белка, но могут сделать лечение неэффективным».
Доктор Розальба Лепор, Базельский университет
Переход на другие антитела
Используя компьютерное моделирование, исследователи предсказали, какие варианты могут мешать связыванию антител. Затем они проверили эти прогнозы на четырех важных с медицинской точки зрения белках-мишенях и соответствующих им терапевтических антителах. Для каждого из проанализированных белков несколько Были оценены терапевтические антитела. Лабораторные эксперименты показали, что часто, хотя одно антитело больше не может связываться, другое антитело против того же белка, но связывающееся с другим участком, все еще может успешно связываться.
На самом деле, доля пациентов, у которых возникает такой вариант и препятствует эффективности лечения, относительно невелика. Тем не менее, Джекер убежден, что «врачам важно учитывать этот аспект».
В Кроме того, многие методы лечения на основе антител, в том числе, например, CAR Т-клетки, которые используются против некоторых видов рака, очень дороги. «Генетический тест, чтобы определить, действительно ли лечение может работать, будет стоить сравнительно недорого», — говорит соавтор исследования доктор Ромина Мароне. Это также будет актуально для новых методов лечения, — добавляет Розальба Лепор: «Для клинических исследований может быть целесообразным сначала проверить сайт связывания антител у участников исследования».
частота варианта зависит от региона
Еще один вывод, полученный в результате анализа, заключается в том, что определенные варианты целевых белков на самом деле очень редки, например, в Европе. Однако в другом регионе мира они могут встречаться чаще и, таким образом, становиться клинически значимыми.
"Для некоторых регионов мира доступно гораздо меньше данных о генетических последовательностях, чем для Европы или Северной Америки", - объясняет биоинформатик Розальба Лепор. "В результате мы можем пропустить кластеры. такие релевантные для лечения варианты у определенных групп населения». В этом отношении еще многое предстоит наверстать, отмечает она.
