07:00 
Новое исследование Scripps Research показывает, что алкогольная зависимость нарушает два сигнальных пути в части мозга, связанной со стрессом, и дает представление о разработке лекарств для лечения этого состояния.
Исследование, проведенное на животных моделях и опубликованное в журнале Frontiers in Pharmacology 26 ноября 2025 года, помогает объяснить, почему людям с расстройством, вызванным употреблением алкоголя (AUD), трудно оставаться трезвыми, особенно в состоянии алкогольного опьянения. стресс.
"Мы думаем, что алкогольная зависимость изменяет эти системы, и именно поэтому люди склонны искать алкоголь, даже если какое-то время обходились без него", - говорит старший автор Реми Мартин-Фардон, доцент кафедры трансляционной медицины.
AUD, состояние, при котором человек не может контролировать свое употребление алкоголя, несмотря на причиняемый им вред, затрагивает почти 28 миллионов американцев. Одобренные FDA лекарства, такие как налтрексон, который уменьшает тягу к еде, существуют, но имеют существенные недостатки, включая тошноту, и помогают не всем.
Это недавнее исследование указывает на потенциальные новые методы лечения, раскрывая молекулярные изменения в двух сигнальных системах — орексине и динорфине — и неожиданные эффекты их блокирования. Подавление каждого сигнала по отдельности снижает склонность к рецидиву поведения, но, что интересно, блокирование обоих сигналов отменяет этот защитный эффект.
Как только кто-то теряет контроль над употреблением алкоголя, восстановление его может стать проблемой на всю жизнь. Исследования показали, что стресс увеличивает вероятность того, что кто-то станет зависимым от алкоголя и у него возникнет рецидив после попытки остановиться. Но эта связь идет двояким путем, поскольку употребление алкоголя само по себе активирует системы реагирования организма на стресс.
Среди затронутых систем — передача сигналов орексин-динорфин. Эти два нейропептида высвобождаются одними и теми же нейронами, которые возникают в гипоталамусе мозга — регионе, который координирует высвобождение химических сигналов. В нормальном мозге они оказывают противоположные эффекты: орексин, открытый учеными Scripps Research и другой командой в 1998 году, действует как сигнал «действовать» и способствует поведению, связанному с поиском наркотиков. Между тем, динорфин служит сигналом «стоп». В AUD чрезмерное употребление алкоголя, по-видимому, изменяет передачу сигналов динорфина, вызывая множество разнообразных и неприятных ощущений, которые сопровождают абстиненцию и мотивируют продолжать пить.
Группа Мартина-Фардона ранее изучала эту взаимосвязь при кокаиновой зависимости. На этот раз в экспериментах, проводимых постдокторантом Франсиско Флоресом-Рамиресом и научным сотрудником Гленном Паскасио, они обратились к алкоголю.
Команда сосредоточила свое внимание на небольшой области внутри таламуса мозга, называемой задним паравентрикулярным ядром таламуса, или pPVT, узлом обработки стресса, который получает сигналы орексина и динорфина. Более ранняя работа Мартина-Фардона показала, что pPVT является ключом к рецидивирующему поведению, вызванному стрессом.
В этом исследовании они обнаружили значительные изменения в экспрессии генов. У зависимых от алкоголя крыс гипоталамус, по-видимому, увеличивал выработку сигналов орексина «идти» и динорфина «стоп». Но способность pPVT их получать была ограничена. Его нейроны экспрессируют меньше рецепторов к орексину, но больше к динорфину.
«Это говорит нам о том, что сама зависимость от алкоголя меняет систему орексина и динорфина, и эти изменения сохраняются даже при воздержании», — говорит Флорес-Рамирес.
Чтобы прийти к этим выводам, команда смоделировала AUD у крыс-самцов, которые нажали рычаг, чтобы получить алкоголь. После прекращения подачи алкоголя исследователи изучили экспрессию генов как в pPVT, так и в гипоталамусе. Некоторые животные получали ингибиторы для блокирования передачи сигналов орексина или динорфина в их pPVT, что привело к сложным и несколько противоречивым результатам. Как и ожидалось, отключение сигнала орексина «идти» уменьшило попытки крыс, находящихся в состоянии стресса, выпить алкоголь. Но блокирование сигнала «стоп» динорфина также, по-видимому, значительно уменьшило рецидивоподобное поведение. Однако когда они подавляли оба сигнала одновременно, крысы нажимали на рычаг, как будто они вообще не получали никакого ингибитора.
Поскольку исследование было сосредоточено на одной области мозга и опиралось исключительно на животных-самцов, исследователи говорят, что трудно объяснить эти эффекты или связать их напрямую с изменениями в экспрессии генов. Тем не менее, они предостерегают от разработки лекарств.
"Если вы хотите комбинировать методы лечения, вы должны быть очень осторожны", - говорит Мартин-Фардон, хотя он отмечает, что эта стратегия может быть эффективной с различными ингибиторами - возможно, с использованием преимуществ существующих лекарств или соединений со схожим химическим составом.
Его команда сейчас сотрудничает с коллегами по исследованию Скриппса Эдвардом Робертсом и Хью Розеном, которые разрабатывают селективную передачу сигналов динорфина более короткого действия. ингибиторы, предназначенные для быстрого облегчения боли. Мартин-Фардон также заинтересован в объединении одного из этих соединений с суворексантом, препаратом от бессонницы, который блокирует передачу сигналов орексина, или аналогичным препаратом.
