03:00 
Более века болезнь Альцгеймера (БА) считалась необратимой. Следовательно, исследования были сосредоточены на предотвращении или замедлении заболеваний, а не на выздоровлении. Несмотря на миллиарды долларов, потраченные на десятилетия исследований, никогда не проводилось клинических испытаний препарата от болезни Альцгеймера, целью которого было обратить болезнь вспять и восстановить функции.
Теперь исследовательская группа из университетских больниц, Университета Кейс Вестерн Резерв и Медицинского центра Луи Стокса в Кливленде, штат Вирджиния, бросила вызов этой давней догме в этой области. Они проверили, может ли мозг, уже серьезно пораженный прогрессирующей болезнью Альцгеймера, восстановиться.
Исследование, проведенное Кальяни Чаубей, доктором наук из лаборатории Пайпера, опубликовано сегодня в журнале Cell Reports Medicine. Изучая разнообразные доклинические модели мышей и человеческий мозг с AD, команда показала, что неспособность мозга поддерживать нормальный уровень центральной клеточной энергетической молекулы, НАД+, является основной движущей силой болезни Альцгеймера, и что поддержание правильного баланса НАД+ может предотвратить и даже обратить вспять болезнь.
Уровни НАД+ естественным образом снижаются во всем организме, включая мозг, с возрастом. Без надлежащего баланса НАД+ клетки в конечном итоге становятся неспособными выполнять критические процессы, необходимые для правильного функционирования и выживания. В этом исследовании команда показала, что снижение НАД+ еще более серьезное в мозгу людей с БА, и что это также происходит на мышиных моделях заболевания.
Хотя БА является уникальным заболеванием человека, его можно изучать в лаборатории на мышах, которые были созданы для экспрессии генетических мутаций, вызывающих БА у людей. Исследователи использовали две из этих моделей. Одна линия мышей несла множественные человеческие мутации в процессинге амилоида, а другая линия мышей несла человеческую мутацию в тау-белке. Патологии амилоида и тау являются двумя основными ранними явлениями при БА, и у обеих линий мышей развивается патология головного мозга, напоминающая БА, включая ухудшение гематоэнцефалического барьера, дегенерацию аксонов, нейровоспаление, нарушение нейрогенеза в гиппокампе, снижение синаптической передачи и широко распространенное накопление окислительного повреждения. У этих мышей также развиваются серьезные когнитивные нарушения, похожие на те, которые наблюдаются у людей с БА.
После обнаружения того, что уровни НАД+ в мозге резко снижаются как при БА у человека, так и у мышей, исследовательская группа проверила, может ли предотвращение потери баланса НАД+ в мозге до начала заболевания или восстановление баланса НАД+ в мозге после значительного прогрессирования заболевания соответственно предотвратить или обратить вспять БА. Исследование было основано на их предыдущей работе, опубликованной в Proceedings of the National Academy of Sciences USA, которая показала, что восстановление баланса НАД+ в мозге приводит к патологическому и функциональному восстановлению после тяжелой и длительной черепно-мозговой травмы. Они восстановили баланс НАД+, введя теперь хорошо изученный фармакологический агент, известный как P7C3-A20, разработанный в лаборатории Пипера.
Примечательно, что сохранение баланса НАД+ не только защитило мышей от развития БА, но и отсроченное лечение у мышей с запущенным заболеванием также позволило мозгу исправить основные патологические события, вызванные генетическими мутациями. Более того, у обеих линий мышей полностью восстановились когнитивные функции. Это сопровождалось нормализацией в крови уровней фосфорилированного тау-217, недавно одобренного клинического биомаркера БА у людей, что подтверждает обращение заболевания и подчеркивает потенциальный биомаркер для будущих клинических испытаний.
«Мы были очень взволнованы и воодушевлены нашими результатами», — сказал Эндрю А. Пипер, доктор медицинских наук, старший автор исследования и директор Центра лекарственных средств для здоровья мозга Harrington Discovery Institute в UH. "Восстановление энергетического баланса мозга привело к патологическому и функциональному восстановлению у обеих линий мышей с развитой болезнью Альцгеймера. Наблюдение этого эффекта на двух очень разных животных моделях, каждая из которых обусловлена ??разными генетическими причинами, укрепляет идею о том, что восстановление баланса НАД+ в мозге может помочь пациентам выздороветь от болезни Альцгеймера".
Доктор. Пипер также возглавляет кафедру нейропсихиатрии Морли-Мазер в UH и CWRU Ребекка Э. Барчас, доктор медицинских наук, DLFAPA, профессор университета в области трансляционной психиатрии. Он работает психиатром и исследователем в Образовательно-клиническом центре гериатрических исследований Луи Стокса, штат Вирджиния (GRECC).
Результаты приводят к изменению парадигмы в том, как исследователи, врачи и пациенты могут думать о лечении БА в будущем. «Главный вывод – это послание надежды: последствия болезни Альцгеймера не могут быть неизбежно постоянными», – сказал доктор Пипер. «Поврежденный мозг при некоторых условиях может восстановиться и восстановить функции».
Доктор. Чаубей далее пояснил: «Благодаря нашему исследованию мы продемонстрировали один лекарственный способ добиться этого на животных моделях, а также определили белки-кандидаты в мозге человека с болезнью Альцгеймера, которые могут иметь отношение к способности обратить болезнь Альцгеймера вспять.
