04:00 
Недавнее исследование, опубликованное в журнале Engineering, пролило новый свет на роль белка NSUN2 в развитии гипертрофии сердца и сердечной недостаточности. Исследование, проведенное командой Харбинского медицинского университета, показывает, что NSUN2, член семейства доменов NOL1/NOP2/Sun, вносит значительный вклад в патологическую сердечную гипертрофию, активируя ось LARP1-GATA4, потенциально предлагая новую терапевтическую мишень при сердечной недостаточности.
Исследование началось с наблюдения, что уровни экспрессии NSUN2 были значительно повышены как в сердцах людей с сердечной недостаточностью (СН), так и в сердцах мышей, подвергшихся воздействию гипертрофия, вызванная поперечным сужением аорты (TAC) и лечением ангиотензином II (Ang II). Это открытие побудило исследователей изучить специфическую функцию NSUN2 при гипертрофии сердца и сердечной недостаточности. В ходе серии экспериментов, включающих специфичный для кардиомиоцитов нокаут и сверхэкспрессию NSUN2, команда обнаружила, что NSUN2 играет решающую роль в регуляции сердечной функции и структуры.
В своих экспериментах исследователи обнаружили, что специфичный для кардиомиоцитов нокаут NSUN2 ослабляет снижение фракции сердечного выброса (EF) и фракционное укорочение (FS), наблюдаемое у мышей, получавших TAC, а также снижает вес сердца до длины большеберцовой кости. (HW/TL) соотношения. И наоборот, специфическая для сердца сверхэкспрессия NSUN2 приводила к выраженному ремоделированию сердца, характеризующемуся усилением гипертрофического роста, сердечным фиброзом и значительным снижением EF и FS. Эти результаты подчеркивают пагубное влияние сверхэкспрессии NSUN2 на функцию и структуру сердца.
Механистически исследование показало, что NSUN2 индуцирует модификацию 5-метилцитозина (m5C) La-родственного белка 1 (LARP1), тем самым повышая стабильность его мРНК. Этот процесс опосредован белком 1, связывающим Y-бокс (YBX1). Стабилизированный LARP1 затем взаимодействует с мРНК GATA-связывающего белка 4 (GATA4), предотвращая его деградацию и, в конечном итоге, способствуя прогипертрофическому фенотипу. Чтобы подтвердить этот путь, исследователи провели анализы иммунопреципитации РНК (RIP) и обнаружили, что LARP1 напрямую связывается с мРНК GATA4, защищая ее от деградации.
Подтверждая этот механизм, исследователи продемонстрировали, что подавление LARP1 частично ослабляет TAC-индуцированную сердечную гипертрофию и сердечную недостаточность. Аналогичным образом, у мышей со сверхэкспрессией NSUN2 нокдаун LARP1 значительно снижал гипертрофическую реакцию, о чем свидетельствует снижение экспрессии гипертрофических маркеров, таких как ANP и BNP. Эти результаты подчеркивают важность оси NSUN2/LARP1/GATA4 в обеспечении гипертрофии сердца.
В исследовании также изучались более широкие последствия регуляции NSUN2 для здоровья сердца. Анализируя данные секвенирования РНК, исследователи выявили многочисленные гены с измененной экспрессией в ответ на активность NSUN2, многие из которых участвуют в путях, связанных с гипертрофией сердца и сердечной недостаточностью. Этот всесторонний анализ обеспечивает более глубокое понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе влияния NSUN2 на функцию сердца.
Исследование, опубликованное в журнале Engineering, предлагает ценную информацию о роли NSUN2 в сердечной гипертрофии и сердечной недостаточности. Выясняя ось NSUN2/LARP1/GATA4, исследование не только расширяет наше понимание молекулярных основ этих состояний, но также подчеркивает NSUN2 как потенциальную терапевтическую мишень для профилактики и лечения сердечной недостаточности. Будущие исследования могут быть сосредоточены на изучении терапевтического потенциала воздействия на NSUN2 и его последующие пути для смягчения сердечной гипертрофии и улучшения сердечной функции.
<
