Патология белка TDP-43 меняет подход к лечению ряда нейродегенеративных заболеваний

На первый взгляд боковой амиотрофический склероз (БАС), лобно-височная деменция (ЛВД) и возрастная энцефалопатия TDP-43 с преобладанием лимбической системы (LATE) выглядят как разные болезни. БАС разрушает двигательные нейроны, вызывая мышечную слабость и в конечном итоге паралич. ЛВД поражает лобные и височные доли мозга, меняя речь, личность и поведение. LATE — медленно прогрессирующее расстройство памяти, напоминающее болезнь Альцгеймера и чаще встречающееся у людей старше 85 лет.

Тем не менее за всеми этими расстройствами стоит общая биологическая основа — белок TDP-43. Это заставляет задуматься: не следует ли в первую очередь ориентироваться на биологию болезни, а не на её внешние проявления (фенотипы)?

На этот вопрос попыталась ответить большая международная группа клиницистов и исследователей под руководством Майкла Бенатара, доктора медицинских наук, заведующего кафедрой исследований БАС Уолтера Брэдли и исполнительного директора Центра БАС системы здравоохранения Университета Майами и Школы Миллера.

Опубликованная в JAMA Neurology 24 августа статья «Концептуализация нейродегенеративных заболеваний, связанных с TDP-43, и интегрированное стадирование» подробно обсуждает связь TDP-43 с БАС, ЛВД, LATE и другими нейродегенеративными состояниями и вводит термин «Нейродегенеративное заболевание, связанное с TDP-43» (TAND). Такой взгляд на болезни через биологическую призму может повлиять на поиски биомаркеров, дизайн клинических испытаний и клиническую практику.

«Исторически мы думали о болезни, основываясь на её фенотипе. Но теперь мы считаем, что их следует определять по лежащей в их основе биологии. Фенотипы — это просто проявления биологии этого заболевания. Мы не хотим отказываться от клинически полезных терминов, таких как БАС и ЛВД, но нам нужно увидеть их такими, какие они есть», — отметил доктор Бенатар.

Майкл Бенатар — заведующий кафедрой исследований БАС Уолтера Брэдли и исполнительный директор Центра БАС, Система здравоохранения Университета Майами и Школа Миллера.

Задача TDP-43 — контроль качества

У TDP-43 несколько функций, но ключевая — участие в регуляции сплайсинга РНК. Когда ген выражает РНК, та может «складываться» разными способами, что позволяет одному гену давать несколько схожих белков. TDP-43 помогает контролировать этот процесс и предотвращать ошибки, и именно это объясняет, почему его дисфункция связана со столь многими нейродегенеративными состояниями.

Соавтор обзора пояснил: «Для выполнения этой работы (сплайсинга РНК) TDP-43 должен находиться в ядре, но при заболевании TDP-43 вместо этого накапливается в цитоплазме клетки. Именно эта комбинация отсутствия TDP-43 в ядре и его накопления в цитоплазме (патология TDP) может иметь решающее значение для заболевания».

Переосмысление разработки терапии

Концепция TAND — это не просто философская идея: общее биологическое основание может радикально изменить подход к разработке лекарств.

«Если у кого-то БАС с патологией TDP-43, а у другого человека ЛВД с патологией TDP-43, то одно и то же лечение, скорее всего, будет работать у обоих людей», — сказал Кори Макмиллан, доцент кафедры неврологии, содиректор Центра ЛВД в Медицинской школе Перельмана Пенсильванского университета и соавтор обзора. «Нет смысла разрабатывать отдельные методы лечения, нацеленные на TDP-43, для каждого заболевания».

Комплексный взгляд на болезни, затрагиваемые TDP-43, может позволить биофармацевтическим компаниям эффективнее создавать препараты, которые одновременно воздействуют на несколько состояний. Это особенно важно для редких болезней, таких как мультисистемная протеинопатия, где терапевтические опции ограничены.

«Это особенно важно для ультраредких форм заболеваний, связанных с патологией TDP-43», — отметил Эдвард Ли, профессор исследований нейродегенеративных заболеваний в Медицинской школе Перельмана Пенсильванского университета и соавтор обзора.

Это имеет значение и для клинических испытаний: пациенты с ЛВД могут иметь разные патологии — одну, основанную на дисфункции TDP-43, и другую — на накоплении тау-белка. Тогда те, у кого FTD‑TDP‑43, вероятно, отреагируют на терапию, направленную против TDP-43, а пациенты с FTD‑tau — нет.

Поэтому понимание биологии болезни у каждого пациента критично для успешных испытаний. Кроме того, мониторинг TDP-43 теоретически может помочь обнаруживать изменения задолго до появления симптомов, что откроет возможности для превентивных вмешательств.

Живой документ

Авторы подчёркивают, что их предложение — «живой документ»: наука о TDP-43 продолжает развиваться, и исследователи ищут вышестоящие механизмы, которые влияют на его активность, поскольку патология TDP-43 нарушает сплайсинг множества белков.

В широком смысле авторы надеются, что концепция TAND вдохновит на более творческие подходы к распознаванию, лечению и в конечном итоге предотвращению нейродегенеративных заболеваний.

«Нам нужна широкая поддержка сообщества, чтобы включить TAND в наше мышление», — сказал доктор Бенатар. «Когда мы писали это, мы целенаправленно привлекли к работе врачей, специализирующихся на БАС, ЛВД и LATE, а также группы по защите прав пациентов и представителей биотехнологий и фармацевтической промышленности. Если мы собираемся изменить отношение специалистов к этим заболеваниям, нам нужны все участники».