Универсальное тестирование зародышевой линии выявляет упущенные риски рака у пожилых пациентов

Итог: Универсальное генетическое тестирование зародышевой линии почти 40 000 пациентов с солидными опухолями выявило значительную долю наследственных патогенных вариантов, которые были бы пропущены при стандартном подходе, исключающем для скрининга людей старше 50 лет.

Журнал, в котором было опубликовано исследование: Cancer Discovery, журнал Американской ассоциации исследований рака (AACR).

Авторы: Зофия К. Стадлер, доктор медицинских наук, и Луис А. Диас-младший, доктор медицинских наук, FAACR. Стадлер — клинический директор Службы клинической генетики Онкологического центра Мемориала Слоана‑Кеттеринга, а Диас руководит отделением онкологии солидных опухолей в том же центре.

Справочная информация: Генетический скрининг зародышевой линии позволяет определить, унаследовал ли пациент с раком патогенные изменения в генах, связанные с предрасположенностью к опухолям. Такие варианты важны и для выбора терапии, и для оценки риска у родственников пациента: если у человека обнаружен патогенный вариант, ближайшие родственники могут пройти каскадное тестирование.

Однако скрининг зародышевой линии традиционно проводится преимущественно у пациентов моложе 50 лет, объяснила Стадлер.

По её словам, возрастной порог основан на предположении, что у пациентов со средним или поздним началом рака вероятность наследственного происхождения новообразования ниже, чем у тех, кто заболел молодым.

«Нынешняя стандартная практика во многом является привратником для генетического тестирования. Наше исследование было направлено на то, чтобы оценить, какой риск наследственного рака мы упускаем, когда слишком сильно полагаемся на возраст при постановке диагноза», — сказала Стадлер. В исследовании был проведён анализ MSK‑Integrated Mutation Profiling of Actionable Targets (MSK‑IMPACT), при котором проверялось 94 патогенных варианта зародышевой линии с использованием ДНК, выделенной из крови или слюны пациентов.

В целом 16,3% всех пациентов имели по крайней мере один из этих патогенных вариантов зародышевой линии. Исследователи подсчитали, что если бы они ограничили обследование пациентыми моложе 50 лет (типичный возрастной порог для генетического секвенирования зародышевой линии), это исключило бы 4 601 пациента с патогенными вариантами — то есть 72% всех выявленных носителей.

Стадлер и коллеги также проанализировали распространённость патогенных вариантов в зависимости от возраста начала заболевания. Вместо универсального порога 50 лет они классифицировали начало заболевания как раннее, среднее или позднее для каждого типа рака, исходя из распределения возраста начала болезни. Раннее начало определяли как более чем на одно стандартное отклонение ниже среднего возраста начала данного типа рака; позднее — как более чем на одно стандартное отклонение выше среднего; среднее — в пределах одного стандартного отклонения от среднего возраста.

Согласно этой классификации, распространённость патогенных вариантов составила 18,4% среди пациентов с ранним началом, 15,6% — со средним и 12,3% — с поздним началом заболевания.

Патогенные варианты с высокой пенетрантностью — то есть с большей вероятностью вызывающие связанное с ними заболевание — встречались у 9,1% пациентов с ранним началом, у 5,5% — со средним и у 2,6% — с поздним началом. Варианты умеренной пенетрантности обнаруживались у 3,3%, 3,4% и 2,5% пациентов соответственно. В совокупности патологические варианты высокой и умеренной пенетрантности, которые могут иметь значение для выбора лечения, наблюдались примерно у 9,7% всех пациентов.

Комментарии авторов: По мнению авторов, значимая распространённость патогенных вариантов у пожилых пациентов, в том числе вариантов со средней и высокой пенетрантностью, ставит под сомнение целесообразность единого порога в 50 лет для генетического скрининга.

«Наследственный рак может возникнуть в любом возрасте, и мы должны двигаться к новому стандарту, в котором генетическое тестирование рассматривается для каждого пациента с диагнозом рак, независимо от возраста», — сказал Диас. «Наша рукопись показывает, что, полагаясь на возраст при постановке диагноза, мы упускаем значительную часть пациентов с патогенными вариантами зародышевой линии и дает аргументы в пользу перехода к универсальному тестированию у всех пациентов с раком.»

Стадлер добавила, что такие данные дают клиницистам дополнительную информацию о биологии опухоли, которая может повлиять на лечение, и расширяют возможности каскадного тестирования родственников.

«К сожалению, каскадное тестирование остается одной из наиболее недооценённых возможностей в профилактике рака: оно высокоцелевое и информативное, но пока что проходит лишь меньшинство подходящих родственников», — отметила она.

Ограничения исследования: Авторы указывают, что исследование проходило в одном крупном онкологическом центре третичного уровня, в когорте были искажённые представительства отдельных типов опухолей, а по этническому составу выборка в основном состояла из европейцев и евреев‑ашкенази.