Примат‑специфичные изменения ДНК связывают с нейродегенерацией при деменции

Одно из ключевых отличий между приматами и другими млекопитающими — присутствие элементов Alu: коротких последовательностей ДНК, обнаруженных только у приматов, включая человека и обезьян. Элементы Alu занимают примерно 10% генома человека, и аномальная рекомбинация между двумя такими элементами может приводить к удалению генетической информации, расположенной между ними. Поскольку у мышей нет элементов Alu, изучать влияние подобных изменений на человеческий мозг с помощью обычных моделей животных было сложно.

Совместная группа под руководством доктора Ми-Ок Ли и доктора Ми-Янг Сона из Исследовательского центра конвергенции стволовых клеток KRIBB использовала мозговые органоиды, полученные из человеческих стволовых клеток, чтобы выяснить, как Alu-опосредованная делеция гена может приводить к повреждению нейронов и деменции.

Учёные сосредоточились на гене SPAST. Мутации в SPAST известны как причина наследственной спастической параплегии — заболевания, при котором преобладают спастичность и слабость ног. У некоторых пациентов с крупными делециями в SPAST помимо двигательных симптомов отмечают когнитивное снижение и деменцию, но механизмы такой вариабельности клинической картины оставались неясными.

Чтобы моделировать изменения, характерные для пациентов, команда создала мозговые органоиды из стволовых клеток, в которые была внесена делеция в экзоне 17 гена SPAST.

Исследователи обнаружили, что при такой делеции фрагмент SPAST аномально сливался с соседним геном SLC30A6, что приводило к образованию объединённого транскрипта. Это аномальное соединение сопровождалось снижением уровня белка ZnT6 — цинкового транспорта, кодируемого SLC30A6 и локализованного в аппарате Гольджи, примерно до половины от нормального уровня.

При падении уровня ZnT6 цинк аномально накапливался в цитоплазме, нарушая внутриклеточный гомеостаз этого иона. Одновременно наблюдалась фрагментация аппарата Гольджи — органеллы, ответственной за обработку и транспорт белков и липидов.

В органоидах такие изменения вели к нейродегенеративным признакам: агрегация бета‑амилоида возросла примерно в 10 раз, а количество апоптотических нейронов увеличилось примерно в четыре раза по сравнению с контролем.

Дальше команда проверила, можно ли снизить повреждение нейронов, вмешиваясь в этот выявленный путь.

При уменьшении избытка внутриклеточного цинка с помощью специфичного для цинка хелатора или при предотвращении фрагментации Гольджи структура аппарата Гольджи восстанавливалась, а уровень бета‑амилоида снижался. Такие вмешательства также облегчали нарушения липидного обмена и другие патологические изменения, что указывает на терапевтический потенциал воздействия на ось ZnT6—Гольджи.

Чтобы оценить возможную связь с более распространёнными формами деменции, исследователи проанализировали посмертные образцы мозга пациентов с болезнью Альцгеймера.

В этих образцах обнаружили связь между аномальной экспрессией ZnT6 и фрагментацией аппарата Гольджи. Среди двух образцов, пригодных для анализа РНК, один содержал тот же тип слитого транскрипта SPAST‑SLC30A6, выявленный в органоидной модели. Авторы подчёркивают, что количество образцов было ограничено, поэтому необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, насколько широко этот механизм присутствует при спорадической болезни Альцгеймера.

Работа важна тем, что выявляет ранее неописанный путь: примат‑специфичные изменения в структуре ДНК могут нарушать гомеостаз цинка и функцию аппарата Гольджи, что в свою очередь приводит к повреждению нейронов и патологии, связанной с деменцией.

Исследование также иллюстрирует ценность человеческих мозговых органоидов для изучения заболеваний, механизмы которых трудно воспроизвести на стандартных животных моделях, и указывает на потенциальные терапевтические подходы при структурной нейродегенерации, связанной с генетическими вариантами.

«Это исследование показывает, что генетические изменения, возникающие из структуры ДНК, характерной для человека, могут нарушать баланс цинка и функцию аппарата Гольджи, что в конечном итоге приводит к нейродегенерации, связанной с деменцией. Мы надеемся, что эта недавно выявленная связь будет способствовать лучшему пониманию механизмов, лежащих в основе деменции и других нейродегенеративных заболеваний, и в конечном итоге поддержит разработку новых терапевтических подходов», — отметила ведущий исследователь.

Доктор Ми-Ок Ли, ведущий исследователь исследования

Корейский научно-исследовательский институт биологических наук и биотехнологий (KRIBB) — национальный исследовательский институт Республики Корея. Основанный в 1985 году, институт занимается исследованиями в областях молекулярной биологии, геномики, биоинформатики, синтетической биологии и старения.
Исследование было опубликовано 29 июля в журнале Signal Transduction and Targeted Therapy (Impact Factor: 81.2).

Статья называется «Alu‑опосредованная делеция SPAST нарушает транспорт цинка по Гольджи и выявляет уязвимость к приему лекарств».

Соответствующими авторами являются доктор Ми-Янг Сон и доктор Ми-Ок Ли из KRIBB. Первыми авторами указаны Ёнсун Ли, Онджу Хэм и Хана Ли; английское написание имён соответствует опубликованной статье.

Исследование финансировалось Программой стратегических исследований KRIBB, Программой развития био‑ и медицинских технологий Министерства науки и ИКТ, Программой развития технологий регенеративной терапии на основе человеческих органоидов и Национальной программой развития системы поддержки доклинических исследований.