Двойной подход блокирует рост тройного негативного рака молочной железы в доклинических исследованиях

Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) известен своей способностью адаптироваться: хотя эта агрессивная форма часто первоначально чувствительна к химиотерапии, опухолевые клетки нередко выживают, затем болезнь рецидивирует и становится устойчивой к лечению.

Теперь исследователи из онкологического центра MUSC Hollings описали один из механизмов такой устойчивости и предложили способ его «перехватить».

В новом исследовании, опубликованном в Cell Reports Medicine, команда обнаружила неожиданную внутриклеточную роль белка лизилоксидазы (LOX) в клетках TNBC. Блокирование LOX нарушало несколько жизненно важных процессов в опухолевых клетках, создав уязвимость, которой затем воспользовались с помощью второго препарата.

Комбинация двух препаратов значительно подавляла рост опухолей в нескольких доклинических моделях TNBC — и делала это без применения химиотерапии. Это важно, потому что химиотерапия часто сопряжена с побочными эффектами и развитием резистентности.

«Это подход «один‑два удара». Сначала мы блокируем LOX и ослабляем раковые клетки. Когда они адаптируются и становятся зависимыми от резервного пути выживания, мы наносим второй удар, блокируя и этот путь», — пояснил руководитель исследования.

Озгур Шахин, доктор философии, соруководитель программы исследования биологии и иммунологии рака Hollings и директор программы научного перевода Hollings Advisory for Rapid Translation.

Заглянув внутрь клетки, учёные обнаружили ключевые механизмы выживания.

Под названием «тройной негативный» понимают отсутствие трёх общих мишеней лечения, используемых при других типах рака молочной железы, что оставляет пациентам меньше терапевтических опций.

Химиотерапия пока остаётся основным лечением при ТНРМЖ, но она даёт серьёзные побочные эффекты, а устойчивость опухолей развивается быстро.

«Тройной негативный рак молочной железы — одна из самых агрессивных и смертоносных форм рака молочной железы», — отметил Шахин. «Подтип чувствителен к химиотерапии по сравнению с другими, но резистентность развивается довольно быстро».

Лаборатория Шахина годами изучала LOX. Ранее внимание учёных было сосредоточено на роли этого белка вне клеток: он меняет структуру окружающей опухоль ткани, делая её более плотной и облегчая распространение рака и затрудняя доступ лекарств.

Но, заглянув внутрь опухолевых клеток, исследователи обнаружили новое: LOX поддерживает выработку энергии, здоровье митохондрий и устойчивость к внутриклеточному стрессу у клеток TNBC.

Митохондрии выполняют не только энергетическую функцию, но и помогают клетке справляться со стрессом и сохранять гомеостаз. Ученые показали, что LOX участвует в этих процессах, и что его блокада ухудшает производство энергии и способность клеток выдерживать стресс, что в конечном итоге снижает их выживаемость.

«LOX помогает раковым клеткам поддерживать работу нескольких систем выживания. Когда мы блокировали LOX, эти преимущества исчезали», — сказал научный сотрудник Бердж Улукан, доктор философии, соавтор исследования. «Мы нарушаем выработку энергии и делаем клетки более уязвимыми для лечения».

На следующем этапе учёные искали способ воспользоваться полученной уязвимостью.

Нарушив комплекс систем, от которых зависит опухоль, они задумались, как довести клетки до гибели.

Один из вариантов — вызвать ферроптоз, форму программируемой гибели клеток, связанную с накоплением токсичных продуктов перекисного окисления липидов. Ферроптоз привлекает внимание как потенциальный способ истребить клетки, устойчивые к другим методам.

Раковые клетки имеют защитные механизмы против ферроптоза, и блокада LOX ослабляла по крайней мере две таких линии защиты.

Тем не менее клетки перенаправляли свои ресурсы на резервную защиту, контролируемую белком DHODH: после блокировки LOX опухоли всё сильнее зависели от DHODH, что само по себе стало новой уязвимостью.

Исследователи рассмотрели это как шанс для «второго удара»: если первый — блокада LOX, то второй — таргетирование DHODH.

В лабораторных экспериментах одновременная блокада обоих путей вызывала накопление повреждающих молекул и привела клетки к ферроптозу.

Затем команда протестировала стратегию в нескольких доклинических моделях, включая модели, полученные от пациентов с опухолями, ставшими устойчивыми к химиотерапии. Они использовали экспериментальный препарат для блокирования LOX и лефлуномид — препарат, уже одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), — который блокирует резервную защиту, от которой стали зависеть раковые клетки.

Комбинация существенно подавляла рост опухолей в моделях, полученных от пациентов, при этом существенной потери веса у животных не наблюдалось, а также не было признаков нефро- или гепатотоксичности. По результатам она также превзошла по эффективности сочетание ингибитора LOX со стандартной химиотерапией.

«Одним из наиболее интересных аспектов нашей работы является обнаружение новой внутриклеточной роли LOX», — отметила соавтор исследования Озге Саатчи, доктор философии. «Это выявило слабость, которой можно воспользоваться: сначала ослабляем клетки, затем нацеливаемся на резервную систему, от которой они зависят».

Результаты остаются доклиническими и не означают, что комбинация готова для применения у людей прямо сейчас. Тем не менее использование уже одобренного препарата может упростить переход к клиническим испытаниям.

«Преимущество в том, что если препарат уже одобрен FDA, известен его профиль побочных эффектов», — сказал Шахин. «Это позволяет быстрее и потенциально безопаснее перепрофилировать его для другой болезни».

Для пациентов важна перспектива снижения зависимости от химиотерапии.

Химиотерапия может вызывать серьёзные побочные явления, включая кардиотоксичность и невропатию, проявляющуюся онемением, покалыванием или болью в конечностях. Нехимиотерапевтические подходы в перспективе могут избежать части этих токсичностей, но потребуются дополнительные исследования, чтобы подтвердить безопасность и эффективность у людей.

Исследователи также нашли признаки того, что обнаруженные в лаборатории процессы действуют и у пациентов.

В образцах опухолей людей с ТНРМЖ более высокий уровень LOX коррелировал с повышенной активностью тех же путей энергетического метаболизма и выживания, выявленных в исследовании. Пациенты с опухолями, где были высокие уровни LOX и DHODH, в целом имели более низкую выживаемость. Эти данные указывают на потенциал белков как биомаркеров для выбора пациентов, которые могут получить наибольшую пользу от такой терапии.

«LOX может выступать как биомаркер ответа или устойчивости к метаболическому воздействию опухолей», — сказал Улукан. «Если сумеем идентифицировать пациентов, чьи опухоли зависят от этого пути, именно они, вероятно, получат наибольшую выгоду».

Команда уже приступила к разработке новой версии ингибитора LOX в сотрудничестве с Университетом Южной Каролины.

Следующий шаг — завершить доклинические исследования, необходимые для безопасного тестирования препарата на людях.

Шахин надеется, что эти работы можно будет завершить в течение нескольких лет; первая цель — понять, поможет ли стратегия пациентам с опухолями, переставшими отвечать на существующие методы лечения.

Исследование финансировалось Национальным институтом рака и объединило специалистов MUSC Hollings и других учреждений, что отражает междисциплинарный характер усилий по переносу лабораторных открытий в клинику.

Для учёных это не просто новая мишень для лекарств, а иной способ борьбы с одной из сильнейших черт рака — его способностью адаптироваться. Такой подход может оказаться особенно полезным при агрессивных формах, как ТНРМЖ, где устойчивость к терапии остаётся ключевой проблемой.