Обнаружен ранее неизвестный механизм, вызывающий раковую кахексию
Обнаружен ранее неизвестный механизм, вызывающий раковую кахексию
Исследователи из Мюнхенского университета им. Гельмгольца, медицинского факультета Гейдельбергского университета, Немецкого центра исследований диабета (DZD) и Мюнхенского технического университета (TUM) описали ранее неизвестный механизм, способный вызывать раковую кахексию — состояние истощения, которое прежде всего поражает мышечную и жировую ткань. В центре внимания оказался белок, секретируемый опухолями, ADAMTSL4: он локально активирует сигнальный путь TGF-β в мышцах и жировой ткани и запускает катаболические процессы. Результаты опубликованы сегодня в журнале Cancer Discovery Американской ассоциации исследований рака.
Многие пациенты с раком теряют вес не только потому, что сокращается аппетит: опухоли сами могут активировать системные процессы истощения. Раковая кахексия ослабляет пациентов, ухудшает переносимость терапии и снижает качество жизни, при этом одобренных фармакологических методов лечения пока нет.
В клинических образцах исследователи обнаружили повышенные уровни ADAMTSL4 у кахексичных пациентов с колоректальным раком и раком легких.
«Мы хотели лучше понять, какие сигналы от опухоли приводят к разрушению мышечной и жировой ткани», — говорят авторы исследования.
Последний автор работы — доктор Маурисио Берриэль Диас, руководитель исследовательской группы Института диабета и рака (IDC), Гельмгольц Мюнхен.
Команда сосредоточилась на белке ADAMTSL4, который выделяют опухолевые клетки. На нескольких доклинических моделях раковой кахексии у мышей учёные зафиксировали повышение уровня ADAMTSL4 в крови. Анализ клинических данных показал, что более высокие уровни ADAMTSL4 совпадали с большей потерей веса и выраженной кахексией у пациентов с колоректальным раком и раком легких.
Чтобы проверить, играет ли ADAMTSL4 причинную роль, учёные модифицировали его экспрессию в опухолевых клетках у мышей. При отключении выработки ADAMTSL4 у опухолей, которые обычно вызывают кахексию, животные теряли значительно меньше мышечной и жировой массы. И наоборот, усиление продукции ADAMTSL4 в опухолевых клетках, которые сами по себе не индуцировали кахексию, приводило к появлению кахектического фенотипа. «Это показало, что ADAMTSL4 не просто ассоциирован с кахексией, а может управлять этим процессом», — отмечает доктор Джулиано Мачадо, первый автор исследования и постдок в IDC.
Далее команда изучила механизм действия ADAMTSL4 и его связь с сигнальным путём TGF-β.
Учёные установили, что ADAMTSL4 не вызывает распад тканей напрямую, а активирует уже известный сигнальный каскад. На поверхности мышечных клеток TGF-β1 присутствует в латентной, неактивной форме. ADAMTSL4 связывается с компонентом этого «спящего» комплекса и освобождает активный TGF-β1. В результате запускаются сигнальные пути, способствующие распаду белков в мышечных клетках и усиленному расщеплению жира в адипоцитах.
Такой механизм представляет интерес для разработки терапий, потому что прямое системное блокирование TGF-β связано с риском серьёзных побочных эффектов — этот путь участвует во множестве физиологических процессов. Поскольку ADAMTSL4 секретируется опухолью и, по данным исследователей, локально активирует TGF-β в поражённых тканях, ингибирование именно этого белка может обеспечить более селективный подход. «Вместо системного блокирования TGF-β, в будущем можно попытаться специфически ингибировать опухолевый фактор — ADAMTSL4», — говорит профессор Стефан Херциг, директор IDC. «Это делает ADAMTSL4 многообещающей мишенью для разработки антикахектических методов лечения».
Авторы подчёркивают необходимость дальнейшей работы по оценке ADAMTSL4 как потенциальной терапевтической мишени.
При этом Берриэль Диас предостерегает, что раковая кахексия — неоднородное состояние: «Уровни ADAMTSL4 вряд ли будут одинаково повышены у всех пациентов; регуляция аппетита, воспаление и другие опухолевые факторы также могут играть роль». Это указывает на возможную потребность в персонализированных стратегиях, при которых блокада ADAMTSL4 может быть полезна в первую очередь для тех пациентов, у которых его уровни действительно повышены.
«Наши результаты закладывают основу для дальнейшего изучения ADAMTSL4 в качестве терапевтической мишени», — заключает Берриэль Диас. Он добавляет, что в будущем важно установить, сможет ли целенаправленное ингибирование этого фактора замедлить потерю мышечной и жировой ткани при раковой кахексии.
В дополнение к этим исследованиям в Мюнхене создаётся новый консорциум для координации работ по кахексии.
В рамках «Мюнхенского медицинского альянса M1» учёные из Гельмгольц Мюнхен вместе с клиническими партнёрами из Мюнхенского технического университета (TUM) и Мюнхенского университета Людвига-Максимилиана (LMU) получили финансирование по программе «Инновации для пациентов» для создания «Центра кахексии M1». Центр призван объединить передовые биомедицинские исследования в Мюнхене и создать платформу для разработки новых терапевтических подходов — в том числе в продолжение описанной работы.
