Фрагмент бактериального белка коризин провоцирует легочный фиброз — исследование

Фрагмент бактериального белка, называемый коризин, может запускать процесс легочного фиброза, проникнув в клетки и нарушив систему контроля качества белков в них, сообщают исследователи из Университета Иллинойса в Урбане‑Шампейн и Университета Ми (Япония). По данным работы, блокирование коризина с помощью антител препятствовало вызванному им повреждению.

По словам Исаака Канна, профессора естественных наук в Иллинойсе, и доктора Эстебана Габацца, профессора иммунологии Университета Ми, понимание механизма развития болезни важно для поиска новых методов лечения. Канн и Габацца руководили исследованием в составе учёных Института геномной биологии Карла Р. Везе в Иллинойсе.

Фиброз — это замещение нормальной ткани рубцовой, что со временем приводит к потере функции органа. Такой процесс может затрагивать лёгкие, почки, печень, сердце, кожу и другие органы; по оценке Габацца, фиброз составляет причину почти половины всех смертей в развитых странах.

В 2020 году Канн и его команда идентифицировали коризин как пептид, фрагмент белка, вырабатываемого некоторыми бактериями кишечного микробиома, способный повреждать клетки лёгких и способствовать фиброзу. Оставались вопросы о том, как коризин попадает в лёгкие и является ли он непосредственным фактором фиброза или лишь усиливает уже существующий процесс. Ранее данные указывали, что коризин может перемещаться из кишечника через кровоток, а в этом исследовании учёные проверяли, производится ли он также локально бактериями дыхательных путей.

Команда проанализировала образцы бронхоальвеолярной жидкости у пациентов с фиброзом лёгких, собранные в больнице в Японии в рамках рутинного клинического наблюдения и во время острых эпизодов ухудшения, и сравнила их с образцами здоровых добровольцев. В жидкости исследователи обнаружили бактериальную ДНК, связанную с коризином — это стало первым доказательством присутствия бактерий, способных производить этот пептид, в лёгких.

Далее учёные удалили коризин из образцов пациентской жидкости с помощью разработанного ими антитела. После удаления коризина жидкость утратила способность вызывать гибель культирующихся здоровых клеток.

«Это показало, что коризин, обнаруженный у пациентов, биологически активен и способен напрямую повреждать клетки лёгких», — отмечает Канн. Нейтрализация коризина антителом значительно защитила клетки от повреждений.

Исследователи изучили и механизм повреждения: пептид проникает в клетки, выстилающие лёгкие, и накапливается в митохондриях — органеллах, ответственных за выработку энергии и контроль качества белков. Коризин нарушает эту систему контроля качества, вызывая окислительный стресс, преждевременное клеточное старение, гибель клеток и последующее образование рубцовой ткани.

Чтобы проверить, достаточно ли локального производства коризина для развития фиброза, исследователи создали мышиную модель, в которой коризин постоянно вырабатывался в лёгких. У таких животных спонтанно развился лёгочный фиброз без внешнего бактериального источника пептида.

«Наши эксперименты показали, что коризин действует чрезвычайно эффективно: нативные, естественные уровни пептида оказывают вред при очень низких концентрациях. Это указывает на то, что даже крошечные количества коризина могут иметь значимые биологические эффекты и быть релевантными для человеческих заболеваний», — сказал Габацца.

При лечении мышей антителами, связывающими коризин, наблюдалось значительное снижение степени лёгочного фиброза, уменьшение тяжести заболевания и улучшение выживаемости животных.

Результаты опубликованы в журнале Nature Communications.

В совокупности данные дают убедительное обоснование концепции: нейтрализация коризина может стать новой терапевтической стратегией для лечения фиброза лёгких и, возможно, фиброзных заболеваний других органов, считают авторы исследования.

Авторы планируют продолжить работу над лечением на основе их антител — на которые у них заявлен патент — чтобы блокировать коризин до его проникновения в клетки. Они также намерены исследовать подходы, направленные на восстановление качества белка или защиту митохондрий как альтернативные способы прерывания патогенетического процесса.

Канн подчеркнул, что для перехода к клиническим приложениям потребуется ещё много работы, но полученные данные создают прочную научную основу для новой терапевтической стратегии.

Исследование было поддержано Японским агентством науки и технологий, Японским агентством медицинских исследований и разработок, Японским обществом содействия науке, Фондом Такеда, Японской ассоциацией образования и ухода за диабетом, Японским грантом на инновационные исследования Эли Лилли, Фондом безопасности Дайва и Фондом семьи Чарльза и Маргарет Левин. Канн также является профессором микробиологии и диетологии и членом Центра восточноазиатских и тихоокеанских исследований в Иллинойсе.