Исследование выявило предвзятость в инструментах прогнозирования опасных генетических мутаций

Когда расшифровывают ДНК пациента, её сравнивают с эталонным вариантом человеческого генома. Это позволяет генетикам и специалистам по редким заболеваниям увидеть, в каких местах последовательность отличается. Большинство таких вариантов безвредно и встречаются у миллионов людей, но некоторые могут вызывать болезни.

Оценке риска этих отличий обычно помогает компьютерное программное обеспечение: алгоритмы просматривают список вариантов и предсказывают, насколько каждый из них вероятно опасен. Врачи используют эти предсказания при диагностике и выборе тактики лечения, а исследователи — для изучения возможных механизмов заболеваний.

Группа исследователей под руководством доктора Донат Вегхорн из Центра геномной регуляции (CRG) в Барселоне протестировала 50 ведущих мировых инструментов прогнозирования на наборе из 13,5 миллиона мутаций в 6659 генах человека.

Работа, опубликованная сегодня в American Journal of Human Genetics , показывает: почти все программы систематически переоценивают вред для мутаций, которые возникают реже среднего, и недооценивают эффект более частых мутаций.

Причина, по словам авторов, кроется в том, что большинство алгоритмов опираются на эволюционную сохранность участков ДНК: если позиция оставалась неизменной на протяжении миллионов лет, программа делает вывод, что она важна, и любые изменения в ней трактует как потенциально вредные.

К таким методам относятся, в частности, AlphaMissense от Google DeepMind, а также EVE и popEVE, созданные совместно с другими группами CRG. Некоторые разработчики отмечают, что в клинической практике эта систематическая ошибка, вероятно, будет оказывать лишь умеренное влияние: она вряд ли изменит интерпретацию явно вредных вариантов, но может перераспределить рейтинги для вариантов со средними прогнозами.

Авторы исследования указывают, что предвзятость моделей связана с неравномерной склонностью разных участков генома к мутациям. Так, ранее Вегхорн показала, что начальные участки генов мутируют примерно на 35% чаще, чем другие регионы. Другие исследователи также описали «горячие точки» и напротив зоны, где изменения почти не происходят.

«Для некоторых вариантов, если учесть биологию скорости мутаций, они могут перейти из разряда безобидных в разряд вредных», — говорит доктор Донат Вегхорн, руководитель группы в CRG, возглавлявшая исследование. «Однако для большинства это будет более постепенный сдвиг», — добавляет она.

Команда обнаружила систематические различия по типам генов: мутации в генах, связанных с восстановлением ДНК, работой ресничек и функцией спермы, скорее всего, переоцениваются как опасные, тогда как варианты в генах, связанных с умственной отсталостью и состояниями, передающимися от одного родителя, чаще недооцениваются.

«И то, и другое было бы плохо», — резюмирует Вегхорн.

Для проверки алгоритмов исследователи использовали экспериментальные данные из лаборатории Бена Ленера в CRG. Команда Ленера физически создала сотни тысяч мутаций в 500 фрагментах человеческих белков и измерила, какой ущерб каждая мутация наносит функции белка.

Эти измерения показали: более частые мутации в среднем оказываются несколько менее разрушительными. Это согласуется с идеей, высказанной несколько десятилетий назад на теоретическом уровне, но до сих пор не подтверждённой прямыми измерениями функции белков.

Выявление того, что геном может становиться устойчивее к своим наиболее распространённым ошибкам, открывает новый подход к размышлениям о геномной эволюции.

При этом авторы подчёркивают: результаты исследования не определяют исход для конкретного пациента — предикторы являются лишь одним из инструментов в арсенале клинических экспертов при постановке диагноза и выборе лечения.

По мнению авторов, исправление предвзятости потребует доработки программного обеспечения: в модели следует встроить карты мутабельности — информацию о том, в каких участках человеческого генома мутации возникают чаще, а в каких реже.