Генетический вариант сокращает возраст начала болезни Хантингтона на 10–12 лет

Новое исследование объясняет, почему у части пациентов с болезнью Хантингтона симптомы появляются на 10–12 лет раньше и сами проявления оказываются более агрессивными.

Работа, опубликованная сегодня в журнале Neuron, показывает, как один генетический вариант может значительно ускорить течение болезни, вызывая неконтролируемое разрастание повторов ДНК в наиболее уязвимых нейронах.

«Люди с этим генетическим вариантом имеют значительно более раннее начало болезни, но мы не знали почему. Эта работа отвечает на этот вопрос и предоставляет убедительные доказательства того, что повторное расширение мутации является важной движущей силой болезни Хантингтона и потенциальной мишенью лечения», — сказал доктор Майкл Хейден, профессор Центра молекулярной медицины и терапии при Университете Британской Колумбии.

Болезнь Хантингтона — редкое наследственное неврологическое заболевание, при котором прогрессивно разрушаются нервные клетки головного мозга. Оно влияет на движения, когнитивные функции и эмоциональное состояние; в настоящее время не существует лечения, которое могло бы остановить или заметно замедлить прогрессирование.

Исследователи проводят аналогию: процесс можно представить как опечатку в тексте, которая при многократном копировании воспроизводится снова и снова.

При болезни Хантингтона исходная мутация, содержащая повторяющиеся участки ДНК, со временем может удлиняться в нейронах. По мере увеличения числа повторов нормальная работа клеток нарушается, и клетки мозга становятся более уязвимыми к гибели.

«Когда мы посмотрели на нейроны, погибающие при болезни Хантингтона, мы увидели значительно больший уровень расширения мутации. Это усиливает довод в пользу того, что расширение ДНК — важная причина болезни», — отметил Хейден.

Только небольшая доля пациентов с болезнью Хантингтона несёт описанный генетический вариант, и ранее исследователи уже заметили, что у них заболевание начинается в более раннем возрасте.

Однако оставалось неясным, почему это сравнительно небольшое изменение в последовательности ДНК так сильно влияет на возраст начала и скорость прогрессирования.

В новом исследовании у носителей варианта внутри нейронов наблюдалось распространение мутации примерно в пять раз чаще, чем у пациентов без этого варианта. У них также обнаружили меньше выживших нейронов и более раннюю потерю особенно уязвимых типов нервных клеток.

Учёные проанализировали образцы крови и посмертные образцы мозга и нашли подсказку, помогающую объяснить ещё одну загадку болезни: почему при наличии мутации во всех клетках тела главным образом страдает мозг.

Оказалось, что процесс расширения повторов сильно сконцентрирован в отдельных типах клеток головного мозга, тогда как в образцах крови признаки такого драматического роста повторов почти не обнаруживались.

«Расширение мутации, по-видимому, избирательно для мозга», — сказал Хейден. «Это может помочь объяснить, почему болезнь Хантингтона, несмотря на то что мутация присутствует в каждой клетке, по сути является заболеванием головного мозга».

Поэтому анализы крови не всегда отражают процессы, разворачивающиеся внутри нейронов, что важно учитывать при разработке биомаркёров и планировании клинических исследований.

Авторы подчёркивают, что, хотя другие механизмы тоже, вероятно, вносят вклад в гибель нейронов, их результаты дают одни из самых убедительных на сегодняшний день доказательств на людях, что расширение повторов мутации является ключевым фактором прогрессирования болезни Хантингтона.

«Это подтверждает повторное расширение ДНК как важную терапевтическую мишень при болезни Хантингтона», — добавил Хейден. «Если удастся подавить этот процесс, возможно, удастся замедлить прогрессирование или отложить начало болезни».

Некоторые экспериментальные подходы, находящиеся в разработке, нацелены как раз на замедление или предотвращение увеличения числа повторов до того, как это приведёт к необратимому повреждению нейронов; хотя нужны дополнительные исследования, новые данные указывают, что эти направления заслуживают внимания.