Исследователи KAIST выяснили, как нейроны транспортируют РНК в отдалённые участки
Исследователи KAIST выяснили, как нейроны транспортируют РНК в отдалённые участки
Нейроны, подобно курьерам, должны доставлять молекулы РНК точно в те участки клетки, где они нужны. Группа учёных из KAIST обнаружила, что небольшая химическая модификация РНК может служить «меткой доставки» и помогать выбранным молекулам перемещаться в отдалённые зоны нейрона.
Эти результаты создают основу для изучения так называемых «ошибок доставки» РНК при заболеваниях головного мозга — случаев, когда РНК синтезируется нормально, но не попадает в нужное место — и в перспективе могут стать отправной точкой для новых терапевтических подходов.
14 сентября KAIST (президент Чунгсик Пэ) сообщил, что исследовательская группа под руководством профессора Ки‑Джун Юна с факультета биологических наук выявила механизм, с помощью которого N6‑метиладенозин, или m6A, облегчает транспортировку специфических РНК к дистальным аксонам — длинным «проводам» нейронов.
В отличие от большинства других клеток, нейроны имеют длинные и сильно разветвлённые отростки: аксоны передают сигналы другим клеткам, а дендриты принимают входящие воздействия. Для нормального развития и работы мозга эти структуры должны правильно формироваться и образовывать точные связи.
Поскольку нейроны могут простираться на большие расстояния, РНК, синтезированная в теле клетки, иногда должна перемещаться далеко, например к растущему кончику аксона. Это требует от клетки уметь выбрать определённые молекулы РНК среди тысяч и доставить их в нужные субклеточные места.
Производство РНК — лишь часть дела: важно, чтобы молекула оказалась в нужном месте в нужное время. Механизмы выбора и транспорта РНК на большие расстояния до сих пор изучены не полностью.
Команда показала, что в этом процессе ключевую роль играет небольшая химическая метка m6A, модификация аденозина — одного из строительных блоков РНК. Ранее m6A уже связывали с регуляцией стабильности и трансляции РНК; новое исследование добавляет к этим функциям роль молекулярной «метки доставки».
Учёные сначала изучили мышей, у которых компонент ферментного комплекса, устанавливающего m6A на РНК — Mettl14 — был удалён в развивающихся нейронах. При отсутствии обычной модификации m6A наблюдались нарушения проекции аксонов и развития нейритов, что подтверждает важность модуляции m6A для раннего нейронального развития.
Далее команда применила метод высокого разрешения m6A‑SAC‑seq и нанесли на карту точные положения модификаций m6A в РНК развивающегося мозга мыши с разрешением до одного нуклеотида. Полученная карта показала, что среди помеченных m6A оказались РНК, связанные с развитием аксонов и организацией синапсов.
Исследователи также установили, как «метка доставки» распознаётся и подключается к клеточному транспортному механизму: белок‑ридер YTHDF2 распознаёт модифицированную m6A, после чего действует совместно с РНК‑связывающим белком FMRP и моторным белком KIF5C, обеспечивая транспортировку РНК по нейронным отросткам.
В упрощённой аналогии m6A — это метка, прикреплённая к РНК; YTHDF2 «считывает» эту метку, а FMRP и KIF5C соединяют помеченную РНК с внутриклеточными транспортными механизмами, которые доставляют её по клетке к месту назначения.
Ранее YTHDF2 изучали главным образом как фактор, способствующий деградации РНК, которые больше не нужны. Новое исследование выявляет дополнительную функцию: в развивающихся нейронах YTHDF2 также участвует в доставке определённых РНК в отдалённые участки, а не только в их разрушении.
Эти выводы предлагают новый взгляд на причины нарушений работы мозга. Ранее внимание сосредотачивали на том, правильно ли синтезируется и поддерживается РНК; теперь важно также выяснять, попадает ли нормально произведённая РНК в правильное место внутри нейрона.
Иначе говоря, неврологическая дисфункция может быть связана не только с дефектами самих молекул РНК, но и с нарушениями молекулярных меток или транспортных механизмов, определяющих их местоположение.
Дальнейшие исследования могут установить, встречаются ли ошибки доставки РНК при нарушениях развития нервной системы или при нейродегенеративных заболеваниях и в какой степени они способствуют нарушению функций нейронов или началу болезни. При подтверждении таких связей это могло бы открыть пути для разработки терапий, направленных на восстановление нормального транспорта РНК.
Карта развивающейся нервной системы высокого разрешения m 6 , созданная в этом исследовании, может стать ценным ресурсом для изучения того, как модификации РНК и внутриклеточный транспорт изменяются при старении мозга и при нейродегенеративных состояниях.
Исследователи отметили, что небольшая химическая модификация РНК регулирует не только её стабильность, но и доставку определённых молекул в те места нейрона, где они требуются, и выразили надежду, что эти результаты помогут разобраться, почему при некоторых заболеваниях РНК не достигает нужного пункта назначения, и станут основой для изучения новых терапевтических возможностей. Nature Communications 30 июля.
