Интерферон‑альфа истощает мутантные стволовые клетки при редких миелопролиферативных заболеваниях — исследование

Исследователи из Weill Cornell Medicine установили, что интерферон‑альфа — биологический препарат и природный противовирусный белок — может помогать пациентам с миелопролиферативными новообразованиями, заставляя мутантные стволовые клетки крови дифференцироваться в короткоживущие лейкоциты. Поскольку широкая активация интерферона‑альфа связана с выраженными побочными эффектами, понимание механизмов его действия может помочь в разработке более целенаправленных терапий рака.

Миелопролиферативные новообразования возникают, когда мутации в ДНК стволовых клеток крови приводят к чрезмерному образованию отдельных типов клеток, например мегакариоцитов, из которых формируются тромбоциты. Интерферон‑альфа часто уменьшает этот дисбаланс и уменьшает пул мутантных клеток. В исследовании, опубликованном 15 сентября в Nature Genetics, команда авторов использовала методы одноклеточного профилирования, чтобы выяснить, как именно интерферон‑альфа оказывает эти эффекты.

« Эти результаты обеспечивают стратегии для новых способов борьбы с этим и, возможно, другими видами рака крови », — сказала старший автор исследования доктор Анна Нам, доцент кафедры патологии и лабораторной медицины, член Онкологического центра Сандры и Эдварда Мейер при Weill Cornell Medicine и патолог Нью-Йоркского пресвитерианского/Weill Cornell Medical Center.

Соавторами работы стали научный сотрудник Чиринг Лама и доктор Даниэль Исаков, которая во время исследования завершала докторскую часть программы MD/PhD в лаборатории Нам.

Стволовые клетки крови, находящиеся в костном мозге, дают начало всем клеткам крови: эритроцитам, мегакариоцитам (которые производят тромбоциты) и лейкоцитам иммунной системы. Клетки крови делят на миелоидную и лимфоидную линии; при миелопролиферативных новообразованиях наблюдается избыточное производство миелоидных клеток.

Доктор Нам и её команда применили усовершенствованные одноклеточные методы профилирования, разработанные в Weill Cornell Medicine. Они анализировали активность генов, молекулы на поверхности и другие характеристики тысяч отдельных клеток крови у согласившихся пациентов с эссенциальной тромбоцитемией — заболеванием, при котором повышено образование мегакариоцитов и тромбоцитов, что увеличивает риск инфаркта и инсульта. Учёные сравнили образцы до и после лечения интерфероном‑альфа и сопоставили реакцию мутантных и немутантных клеток.

Ранние механизмы действия интерферона‑альфа у таких пациентов были не до конца понятны, но новые данные проясняют их гораздо детальнее. Исследователи показали, что интерферон‑альфа вызывает ответ, похожий на неотложную иммунную реакцию: стволовые клетки крови ускоренно созревают в нейтрофилы — лейкоциты, активно борющиеся с инфекцией, но живущие недолго. Из‑за короткого срока жизни нейтрофилов этот воспалительный цикл со временем истощает пул стволовых клеток. У пациентов, ответивших на лечение, мутантные стволовые клетки оказались более восприимчивы к такому режиму, чем немутантные.

Ещё одним важным наблюдением стало то, что интерферон‑альфа стимулирует у многих стволовых клеток переход в лимфоидное направление, что облегчает восстановление баланса между лимфоидными и миелоидными популяциями. Кроме того, лечение подавляло генные программы, связанные с хроническим воспалением, что также может быть полезно при терапии.

По словам доктора Нэм, эти результаты проясняют механизмы действия интерферона‑альфа и открывают дорогу к поиску более селективных и мощных способов запуска тех же механизмов для уменьшения числа мутантных клеток при миелопролиферативных новообразованиях, других видах рака крови и, возможно, в предраковых состояниях.

Ещё один вопрос, который изучает лаборатория, — способствует ли эндогенный интерферон‑альфа развитию некоторых аутоиммунных заболеваний за счёт ненормального запуска этого высоковоспалительного ответа на угрозы.