Масштабируемая модель машинного обучения выявляет сложные энхансер‑генные связи в тканях

Понимание регуляции генов помогает интерпретировать генетику заболеваний человека. Значительную роль в этой регуляции играют участки ДНК, называемые энхансерами: они определяют, когда, где и в какой степени включается тот или иной ген.

Картирование энхансеров и выяснение их работы в конкретных типах клеток необходимо для понимания механизмов регуляции и для интерпретации генетических вариантов, связанных с болезнями. При этом местоположение и активность энхансеров сильно зависят от типа клетки, что делает точное предсказание взаимодействий «энхансер—ген» сложной задачей.

В последние годы были предложены вычислительные методы, которые прогнозируют такие регуляторные связи на основе данных о состоянии хроматина и трёхмерных контактов ДНК. Эти подходы позволили получить карты связей для сотен клеточных типов и тканей, но они ограничены и их сложно верифицировать: требуемые экспериментальные проверки выполнены лишь для немногих типов клеток.

В исследовании, недавно опубликованном в Nature Genetics , исследователи из Стэнфордского университета, в том числе первый автор Майя Шет и старший автор Джесси Энгрейтц, доктор философии, представили модели scE2G для предсказания взаимоотношений между энхансерами и генами на уровне отдельных клеток. Эти модели прогнозируют полногеномные взаимодействия на основе данных scATAC или мультиомных данных scATAC вместе с scRNA‑seq и используют информацию отдельных клеток, чтобы определить, какие участки ДНК действуют как энхансеры и какие гены они контролируют.

Модели обучали с опорой на эксперименты CRISPR, в которых прямо протестировали более 10 000 кандидатных пар «энхансер—ген». После обучения scE2G можно применять к данным других типов клеток. Поскольку данные одиночных клеток позволяют вычислительно разделять типы клеток, модель способна строить карты для редких или трудноизолируемых типов, недоступных массовым методам, и показывать, как регуляция генов варьирует между типами клеток.

Модели демонстрируют стабильную работу на наборах данных разного размера и глубины секвенирования, что делает их применимыми к многим уже собранным наборам одиночных клеток. Команда уже применила их к сложным тканям, чтобы проследить заболевания‑ассоциированные варианты до целевых генов, связав два гена, INPP4B и IL15, с количеством лимфоцитов в крови. Это пример связи, которую было бы сложно установить, опираясь только на некодирующую ДНК. По мере роста объёмов данных об отдельных клетках такие модели смогут картировать регуляцию энхансеров и генов во всё большем числе типов клеток человеческого организма