Метаболит GAA стимулирует рост агрессивных глиом, выяснили исследователи
Метаболит GAA стимулирует рост агрессивных глиом, выяснили исследователи
Новое исследование учёных из Научно-исследовательского института детского медицинского центра Юго-Западного университета (CRI), опубликованное в журнале Cell, показало: практически все агрессивные высокодифференцированные глиомы у взрослых накапливают большое количество метаболита гуанидиноацетата (GAA). Этот метаболит чрезмерно стимулирует ближайшие нейроны и тем самым способствует росту опухоли.
Авторы описывают примерно 100‑кратное увеличение уровня GAA в опухолях. Такое накопление происходит из‑за гиперактивации фермента, который синтезирует GAA; при избытке его дальнейшее превращение в креатин ферментом GAMT оказывается недостаточным. Накопившийся GAA выбрасывается в микроокружение опухоли и повышает активность соседних нейронов, что, по данным команды, способствует прогрессии опухоли.
По механизму накопление GAA в глиомах напоминает редкое наследственное нарушение метаболизма — дефицит GAMT, при котором тоже наблюдается накопление GAA и проявления в виде судорог и неврологических симптомов.
«Наша работа отвечает на давний вопрос в нейробиологии рака: мы знали, что при опухолях головного мозга бывает повышенная нейрональная активность, но плохо понимали, как именно опухоль её вызывает»,
— отметил Сэмюэл Макбрайер, доктор философии, руководитель исследования, доцент CRI и педиатрии.
После этого открытия авторы планируют проверить, может ли уже клинически применяемая диетическая терапия при дефиците GAMT снизить накопление GAA у пациентов с глиомой высокой степени злокачественности.
«Мы собираемся взять эти лабораторные результаты и сразу же посмотреть, как их можно применить в интересах пациентов», — сказал Калил Дж. Абдулла, доктор медицинских наук, системный директор по лечению опухолей центральной нервной системы в Northwell Health и бывший преподаватель Юго‑Западного университета Юта. «Наше исследование повлияет на диету пациентов перед операцией по поводу глиомы, и мы быстро узнаем, как изменения в питании отражаются на самой опухоли, проанализировав ткань опухоли после операции и электрические сигналы, которые стимулируют пролиферацию клеток глиомы».
В ряде лабораторных и модельных экспериментов команда показала, что GAA действительно способствует росту опухолей через активацию соседних нейронов: при блокировании фермента, ответственного за синтез GAA в клетках глиомы, уровень метаболита снижался, падала нейрональная активность и замедлялся рост опухоли. При этом авторы отчётливо отмечают, что истощение GAA не замедляло саму пролиферацию раковых клеток, что указывает на роль метаболита в межклеточном взаимодействии между опухолью и нейронами.
«Главное преимущество работы в рамках Программы генетических и метаболических заболеваний CRI в том, что мы можем использовать данные о хорошо изученных врождённых ошибках метаболизма, чтобы понять, как меняется метаболизм при опухолях головного мозга», — подчеркнул доктор Макбрайер. «Сопоставление этих состояний помогает точнее установить причины и следствия метаболических сдвигов в глиоме и указывать направления для новых подходов к лечению».
Доктор Макбрайер также является исследователем в Институте мозга Питера О’Доннелла‑младшего, членом программы клеточных сетей в исследовании рака в Комплексном онкологическом центре Симмонса на Юго‑Западе Юта и стипендиатом Техасского института профилактики и исследования рака (CPRIT). В 2021 году он получил премию выдающегося учёного от Фонда Зонтаг за работу над опухолями головного мозга.
Среди первых авторов исследования названы Чарльз К. Эдгар, доктор философии, аспирант программы подготовки ученых‑медиков в Юго‑Западном университете UT; Шуанчэн (Аливия) Ву, доктор философии, постдокторант CRI; И Сяо, доктор философии, научный сотрудник программы «Пути к независимости» Национальных институтов здоровья и постдокторант CRI; а также Кенджи Мики, доктор медицинских наук, научный сотрудник Northwell Health.
В число соавторов вошли Ральф Дж. ДеБерардинис, доктор медицинских наук, профессор и директор Центра человеческого роста и развития Юджина МакДермотта, CRI, педиатрии; Кимберли М. Хубер, доктор философии, профессор нейробиологии; Джей Р. Гибсон, доктор философии, профессор нейробиологии; Тара Бэррон, доктор философии, доцент патологии; Бенджамин Леви, доктор медицинских наук, профессор Центра минерального обмена и клинических исследований Чарльза и Джейн Пак, CRI, пластической хирургии и хирургии; Томас П. Мэтьюз, доктор философии, доцент CRI и педиатрии и помощник директора Центра совместного использования метаболомики CRI; Фэн Цай, доктор философии, доцент CRI и педиатрии; Линь Сюй, доктор философии, доцент медицинских данных и биостатистики в Школе общественного здравоохранения и педиатрии Питера О’Доннелла‑младшего; Брэдли С. Лега, доктор медицинских наук, профессор неврологической хирургии, неврологии и психиатрии; Шан Ма, доктор философии, доцент CRI, Центра МакДермотта и педиатрии; Дениз Рамирес, доктор философии, доцент неврологии; Притхви Радж, доктор философии, доцент иммунологии; Киммо Хатанпаа, доктор медицинских наук, профессор патологии; и Торал Патель, доктор медицинских наук, доцент неврологической хирургии, неврологии и радиационной онкологии.
Исследование получило финансирование от Национальных институтов здравоохранения, Oligo Nation, Благотворительного фонда Саркса и Мэри Тарзян, CPRIT, Фонда Зонтаг, Фонда Джонсвилля, Фонда Ника Гонсалеса по исследованию опухолей головного мозга, гранта программы Human Frontier Science, Карьерной премии Берроуза‑Велкома для учёных‑медиков, стипендиальной премии Фонда семьи Любин, а также поддержки со стороны испанского Министерства науки, инноваций и университетов и Хунты Андалусии, Совета спасения.
Доктор Макбрайер имеет финансовый интерес к Glyomet.
