Широко нейтрализующие антитела помогают иммунитету длительно контролировать ВИЧ

Лекарства, полностью излечивающего ВИЧ, пока не существует. Хотя антиретровирусная терапия (АРТ) превратила ВИЧ из смертельного диагноза в управляемое хроническое состояние, пациенты вынуждены принимать препараты ежедневно пожизненно, потому что вирус сохраняется в латентном резервуаре в иммунных клетках.

Новые данные клинического исследования RIO, проведённого Рокфеллерским университетом, Имперским колледжем Лондона и Оксфордом, предлагают иную стратегию: одна или две инъекции так называемых широко нейтрализующих антител (bNAbs) могут удерживать вирус на необнаруживаемом уровне в течение месяцев и даже лет у части участников. В статье, опубликованной в Nature Medicine, авторы показали, как именно bNAbs взаимодействуют с иммунной системой и какой след это оставляет в резервуаре вируса.

По данным исследования, bNAbs, по-видимому, «учат» иммунную систему лучше контролировать ВИЧ: у участников, у которых уже были собственные нейтрализующие антитела к вирусу, подавление оказывалось более длительным, а также наблюдалось ускоренное сокращение неповреждённых (интактых) провирусов — той части резервуара, которая может вновь запустить инфекцию.

Мишель К. Нусенцвейг, руководитель лаборатории молекулярной иммунологии

Обещание в клинике

Антиретровирусная терапия изменила прогноз для людей с ВИЧ, но не устраняет латентный резервуар: большинство провирусных копий дефектны, но небольшая доля интактных вирусов остаётся дремать десятилетиями и способна возобновить инфекцию при прекращении лечения.

Открытие и разработка широко нейтрализующих антител открыли новую возможность атаковать этот резервуар. В финансируемом Фондом Гейтса и Институтом инфекционных заболеваний им. Ставроса Ниархоса Рокфеллера исследовании RIO 68 мужчин, живущих с ВИЧ, рандомизировали на получение либо двух долгодействующих bNAbs, либо плацебо, после чего участники прошли контролируемую паузу в приёме АРТ, которую они принимали с момента заражения. Первичные результаты показали: однократная доза bNAbs позволила большинству участников сохранять вирус на неопределяемом уровне в течение примерно 20 недель без ежедневной АРТ. Тем, кто сохранял супрессию, предлагали вторую инъекцию через 20 недель; половина из них оставалась необнаружимой через 48 недель, а треть — через 72 недели.

Необнаруживаемый вирус — не единственный признак контроля. Среди 29 участников, получавших bNAbs и в итоге имевших обнаруживаемую виремию, у 38% развивался характерный «колеблющийся» профиль: уровень вирусной нагрузки многократно поднимался и падал на низких уровнях и не достигал критериев исследования для немедленного возобновления АРТ. Такая динамика сохранялась до 58 недель у некоторых людей.

«У нас есть один участник, у которого супрессия продолжается уже 160 недель — более трёх лет», — говорит Марсилио Фумагалли, научный сотрудник лаборатории Нуссенцвейга. «Через такое время циркулирующие терапевтические bNAbs уже не обнаруживаются, они вымылись, и тем не менее этому человеку АРТ всё ещё не нужна».

Ясность в лаборатории

Поняв клинические результаты, исследователи вернулись к анализу проб крови из исследования RIO, чтобы выяснить, что произошло с резервуаром и почему у одних участников контроль был длительным, а у других — нет.

Команда провела генетическое секвенирование провирусов и вирусов, появившихся после лечения, чтобы отличить интактные, потенциально заразные копии от многочисленных дефектных. Секвенирование также показало, как возвращающиеся вирусы реагировали на введённые bNAbs и на собственные антитела участников. Выяснилось, что вирусы, вызывавшие отскок, редко совпадали с доминирующими интактными провирусами в крови, что указывает на возможное происхождение из других тканей или глубоко латентных участков.

Исходный размер резервуара сам по себе не предсказывал длительность периода без АРТ, но количество интактных провирусов уменьшалось гораздо быстрее после терапии bNAbs: рассчитанный период полураспада составил примерно 36 недель после лечения по сравнению с 4–7 годами при стандартной АРТ.

Одно из самых важных открытий касалось собственных нейтрализующих антител участников. Те, у кого уже были аутологичные нейтрализующие ответы, удерживали контроль значительно дольше — в среднем 108 недель до возобновления АРТ по сравнению с 27,5 неделями у тех, у кого таких антител не было.

Дальнейший анализ показал, что при отскоке вирус обычно становился устойчивым к одному из двух терапевтических антител, 10-1074-LS, при этом оставаясь чувствительным к другому, 3BNC117-LS. Иными словами, отскок часто начинался, когда уровни 3BNC117-LS падали слишком низко и фактически оставляли 10-1074-LS действовать в одиночку.

Нуссенцвейг сравнивает эту систему с трёхколёсным велосипедом: два введённых bNAbs — это два колеса, а аутологичные антитела пациента — стабилизирующее третье. Большинству участников не хватало «третьего колеса», и это делало их уязвимыми, когда одно из терапевтических антител исчезало.

В целом результаты указывают, что bNAbs могут быть не просто временной заменой АРТ: работая вместе с собственным иммунным ответом пациента, они способны продлить контроль над вирусом и ускорить разрушение неповреждённого резервуара. «Далее мы хотим выяснить, что именно продуцируют эти иммунные клетки до и после терапии, и действительно ли они становятся лучше в борьбе с вирусом во время лечения антителами», — говорит Фумагалли.

Эти выводы также дают подсказки, как улучшить терапию bNAbs: например, вакцинация до введения терапевтических антител могла бы стимулировать образование у пациента собственных нейтрализующих антител и тем самым обеспечить «третье колесо» заранее. «Одна из проблем этой терапии в том, что не все на неё реагируют — не у всех получается хороший ответ», — отмечает Нуссенцвейг. «Сейчас мы ищем способы сделать хорошие результаты более распространёнными. Эта работа дала практические подсказки, которые мы можем проверить».