Редкое изменение гена BMPR2 связано с новым расстройством нервного развития
Редкое изменение гена BMPR2 связано с новым расстройством нервного развития
Исследование команд Техасского детского неврологического научно-исследовательского института Дункана (Duncan NRI) и Медицинского колледжа Бэйлора выявило редкое генетическое изменение, которое, по данным авторов, связано с недавно описанным нарушением нервного развития. Открытие дает семьям возможное объяснение ранее неразъяснённых проблем развития и указывает на биологический путь, важный для будущих исследований терапии.
В статье, опубликованной в The American Journal of Human Genetics, описываются шесть неродственных детей с одинаковым редким вариантом в BMPR2 — гене, который участвует в передаче сигналов, необходимых для роста и развития клеток. У пяти детей наблюдалась глобальная задержка развития, затрагивающая моторные навыки, речь или язык; у четырёх детям был выставлен диагноз расстройства аутистического спектра; у некоторых пациентов фиксировали также судороги, повышенную тревожность или гиперактивность.
Авторы отмечают, что обнаружение одного и того же изменения у нескольких неродственных детей стало важной подсказкой, но само по себе не объясняет, как вариант влияет на развитие мозга. «Воссоздав человеческий вариант у плодовых мух, мы смогли показать, что он усиливает критический сигнал развития и вызывает изменения в нервной системе», — говорится в тексте исследования.
Соавтор и ведущий исследователь доктор Шинья Ямамото — корреспондент-автор работы и доцент кафедр молекулярной и человеческой генетики и нейробиологии в Бэйлоре.
BMPR2 кодирует рецептор на поверхности клеток. В норме рецептор реагирует на сигнальную молекулу и передаёт внутри клетки точно дозированные инструкции. Эти сигналы принадлежат к пути костных морфогенетических белков (BMP), который важен для развития многих тканей, включая мозг.
Ранее уже было известно, что варианты BMPR2, снижающие активность рецептора, связаны с легочной артериальной гипертензией — заболеванием сосудов лёгких. Вариант, описанный в этом исследовании, действует иначе: он повышает активность рецептора, делая BMPR2 чрезмерно активным даже при отсутствии обычного сигнала. Исследователи называют это вариантом усиления функции.
Работа началась с анализа генетических данных детей с расстройствами нервно-психического развития. Команда выявила один и тот же вариант BMPR2 у шести неродственных пациентов; по крайней мере у пяти из них вариант возник спонтанно, а не был унаследован от родителей. Поскольку изменение было чрезвычайно редким, а у детей наблюдались перекрывающиеся клинические признаки, учёные использовали плодовую муху как модель для проверки патогенности варианта — этот организм давно применяется для изучения генов, вовлечённых в неврологические болезни человека.
Плодовые мухи, несущие человеческий вариант BMPR2, продемонстрировали усиление передачи сигналов BMP и аномалии в развитии нервной системы. При экспрессии варианта в нейронах у мух образовалось чрезмерное число синаптических связей (фото). При экспрессии в поддерживающих мозг клетках — глии — наблюдалось ещё более выраженное усиление сигнала и более серьёзные последствия для развития. Эти данные указывают на то, что в патогенезе заболевания могут участвовать несколько типов клеток головного мозга.
Исследователи также испытали два экспериментальных соединения, разработанных в Центре открытия лекарств Медицинского колледжа Бэйлора. В изолированных тканях мух оба соединения снижали чрезмерную передачу сигнала BMP, вызванную вариантом. Авторы подчёркивают, что это ранние данные, показывающие возможность подавления гиперактивного пути, но для оценки лечения у людей требуются значительно более подробные исследования.
«Эти соединения являются исследовательскими инструментами, а не методами лечения, готовыми для клинического использования», — отметил Ямамото. «Тем не менее способность уменьшать аномальный сигнал в живой модели даёт нам отправную точку для изучения того, можно ли в конечном итоге безопасно воздействовать на этот путь», — добавил ведущий автор доктор Юнг-Ван Мок, научный сотрудник лаборатории Ямамото.
Результаты расширяют представление о роли BMPR2: одни и те же гены могут вызывать разные заболевания в зависимости от того, понижают ли или повышают их активность. Это имеет значение для интерпретации генетических тестов и выбора потенциальных терапевтических стратегий.
Авторы отмечают ограничения работы: набор включал только шесть детей, а ключевые эксперименты проведены на плодовых мухах. Для лучшего понимания влияния варианта на развивающийся человеческий мозг и для выбора клеток-мишеней потребуются исследования на клеточных моделях человека и в моделях млекопитающих. Среди соавторов — Догерти, Эмбер Бегтруп, Ингрид М. Венценсен, Юфэн Шен, Дамиан В. Янг, Мартин М. Мацук, Центр прецизионных медицинских моделей Медицинского колледжа Бэйлора, Огуз Канча, Майкл Ф. Ванглер, Хьюго Дж. Беллен и Венди К. Чанг. Авторы связаны с Медицинским колледжем Бэйлора, Техасским детским институтом Дункана, Бостонской детской больницей, Гарвардской медицинской школой, Детской больницей Джо Ди Маджио, Детской больницей Голисано, Vanderbilt Health, Ирвингским медицинским центром Колумбийского университета и GeneDx, а также с Исследовательским центром нарушений развития при Бостонской детской больнице и Центром передового опыта в области аутизма при Колумбийском университете.
