Исследование Института Гарвана: скрытое воспаление может объяснять повышенный риск рака толстой кишки при ПСХ

Новое исследование Института медицинских исследований Гарвана показало, что два тесно связанных заболевания кишечника, которые сейчас нередко лечат одинаково, на самом деле отличаются по глубинной биологии. Это помогает понять, почему у одних пациентов наблюивается существенно более высокий риск колоректального рака, и указывает на необходимость более точных подходов к лечению.

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) — хроническое заболевание печени, которое блокирует желчные протоки и вызывает рубцевание; в Австралии им страдает примерно 1000 человек. Около 70% пациентов с ПСХ также имеют воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), похожее на язвенный колит. При этом обострения у таких людей часто выглядят менее тяжёлыми, но риск развития колоректального рака у них в три раза выше, чем у пациентов с изолированным язвенным колитом — парадокс, который давно привлекает внимание исследователей.

Результаты команды Гарвана, опубликованные в Nature Communications , приближают к объяснению этой загадки. Исследователи проанализировали биоптаты из нескольких отделов толстой кишки у пациентов с ПСХ‑ассоциированным ВЗК, у пациентов с только язвенным колитом и у здоровых добровольцев. Они использовали современные методы — секвенирование отдельных клеток, пространственное картирование и анализ микробиома — для всестороннего сравнения состояний кишечника.

Команда показала, что у пациентов с ВЗК, ассоциированным с ПСХ, слизистая кишечника отличается: микробиом там отчетливо другой, а иммунная активность повышена даже в образцах, которые клинически не выглядели воспалёнными.

По словам доктора Кайли Джеймс, руководителя лаборатории Института Гарвана и ведущего автора работы, такие результаты открывают путь к более специализированному лечению пациентов с ПСХ и, в перспективе, к снижению их риска колоректального рака. Хроническое низкоуровневое воспаление известно как фактор, повышающий риск онкологических заболеваний, и обнаружение постоянной иммунной активности в «спокойных» тканях может объяснить, почему у этих пациентов риск рака выше, несмотря на менее выраженные клинические обострения.

Скрытое воспаление, не выявляемое стандартными методами

В исследовании сравнили биопсии восьми пациентов с ПСХ‑ассоциированным ВЗК, 11 пациентов с изолированным язвенным колитом и 10 человек без заболеваний желудочно‑кишечного тракта. В отличие от обычной колоноскопии и стандартного гистологического исследования, учёные анализировали отдельные клетки и их пространственное расположение, а также состав микробиоты, что позволило заметить тонкие, но значимые различия.

Даже в тех участках слизистой, которые патологоанатомы классифицировали как не воспалённые, у пациентов с ПСХ‑связанным заболеванием кишечника обнаруживалось скопление цитотоксических иммунных клеток — клеток, способных повреждать и уничтожать другие клетки. Наличие таких клеток в тканях, считавшихся «нормальными», вызывает обеспокоенность с точки зрения долгосрочного риска.

Джеймс подчёркивает, что при ВЗК ремиссия должна означать не только отсутствие симптомов, но и «тихое» поведение иммунной системы. Она отмечает, что иммунная активность в тех участках, которые патологоанатом назвал бы спокойными, и именно в тех отделах толстой кишки, где у этих пациентов наиболее высок риск рака, может представлять постоянный фоновый фактор, способствующий развитию колоректального рака.

Доктор Жаклин Тирл, научный сотрудник Гарвана и первый автор исследования, добавляет, что это первое подобное картирование иммунной активности у таких пациентов и что обнаруженные сигнатуры дают направление для клинического поиска маркеров, которые позволили бы выявлять риск раньше и тем самым потенциально снижать вероятность развития рака.

Общий иммунный сигнал во время обострений

Исследователи также выделили ещё один важный вывод, наблюдая ткани во время активных обострений. При обоих типах ВЗК в кишечнике накапливается популяция тучных клеток — иммунных клеток, участвующих в воспалении и аллергических реакциях.

Тучные клетки очень хрупкие и обычно разрушаются в ходе стандартной обработки образцов, поэтому команда обрабатывала ткани сразу после взятия, что позволило сохранить эти клетки и подробно изучить их.

Доктор Тирл отмечает, что они обнаружили уникальную популяцию тучных клеток, чья генетическая экспрессия указывает на возможную роль в повышении риска рака во время активного воспаления или обострений.

К лечению, основанному на биологии

Эти открытия имеют практическое значение: они указывают на необходимость пересмотреть мониторинг пациентов с ПСХ и сосредоточиться на скрытых признаках воспаления, а не только на выраженности симптомов. Кроме того, данные дают основание для разработки более целенаправленных терапий, нацеленных на конкретные клеточные изменения.

«Для пациентов с кишечными проявлениями ПСХ риск колоректального рака — реальная и серьёзная проблема, и современные клинические инструменты не всегда отражают то, что фактически происходит в кишечнике», — говорит доцент Саймон Гали, гастроэнтеролог больницы Святого Винсента в Сиднее, руководивший набором пациентов для исследования. По его словам, такие результаты приближают к более информированному мониторингу и, в конечном итоге, к более эффективному лечению.

Авторы надеются, что выявленные клеточные особенности в итоге помогут создать терапевтические подходы, соответствующие лежащей в основе каждого состояния биологии, а не только смягчающие общие симптомы. В настоящее время они изучают изменения в эпителиальных клетках слизистой, используя модели кишечника, выращенные из собственных клеток пациентов, чтобы понять механизмы, ведущие к повышенному риску рака.