ИИ предсказывает положение атомов водорода в молекулах, ускоряя открытие лекарств

Исследователи из Нью‑Йоркского университета обучили модель искусственного интеллекта распознавать химические закономерности, связанные со стабильностью лекареподобных молекул, и точно предсказывать, где в них должны располагаться атомы водорода.

Их работа, опубликованная в журнале Chemical Science, решает давнюю проблему молекулярного дизайна и открытия лекарств: как быстро и надёжно определить стабильную форму молекул, которые при одной и той же молекулярной формуле могут легко переходить в разные формы.

Многие низкомолекулярные соединения могут существовать в двух и более тесно связанных формах, называемых таутомерами; при этом атом водорода перемещается на другое положение, изменяя схему связей.

Хотя внешне это выглядит как небольшое изменение, разные таутомеры одной и той же молекулы могут по‑разному взаимодействовать с белком‑мишенью, поэтому правильное определение таутомера важно для структурного моделирования и разработки лекарств.

Инкай Чжан, профессор химии Нью‑Йоркского университета и старший автор исследования.

Тем не менее определение правильного таутомера остаётся сложной задачей — наподобие поиска иглы в движущемся стоге сена — отчасти из‑за нехватки экспериментальных данных, однозначно характеризующих таутомерные структуры. В таких ресурсах, как Protein Data Bank, часто отсутствует надёжная информация о положении атомов водорода в структурах крупных биомолекул. Макромолекулярная рентгеновская кристаллография, широко используемая для получения трёхмерных структур, обычно не даёт достаточного разрешения, чтобы точно определить положение водорода, и учёным приходится делать предположения о таутомерном состоянии.

Другие подходы тоже имеют ограничения: квантово‑механические расчёты точны, но слишком ресурсоёмки для проверки больших библиотек соединений, а машинное обучение обычно опирается на относительно небольшие экспериментальные наборы таутомеров в растворе, содержащие лишь несколько сотен молекул.

В то же время во многих высокоразрешённых рентгеновских кристаллических структурах малых молекул, сохранённых в Кембриджской структурной базе данных — крупнейшем хранилище экспериментальных кристаллических структур — положение атомов водорода указано явно.

«Мы поняли, что экспериментально установленные положения водорода в кристаллических структурах малых молекул с высоким разрешением представляют собой значительный, но малоиспользуемый источник информации о стабильности таутомеров», — сказал Чжан, который также работает в Центре вычислительной физической химии имени Саймонса при Нью‑Йоркском университете.

Первый автор исследования, постдок Сяолинь Пан, систематически проанализировал Кембриджскую структурную базу данных и собрал набор данных, включающий более 1,1 миллиона таутомерных состояний — на порядки больше, чем существующие экспериментальные наборы. Затем он обучил графовую нейронную сеть — вид глубокого обучения, который ищет закономерности между связанными элементами в молекуле — чтобы предсказывать стабильные таутомеры напрямую по двумерным молекулярным формулам, без необходимости иметь трёхмерные структуры или квантово‑механические расчёты. В результате анализа реальных белковых комплексов исследователи выявили 126 случаев (приблизительно 2,5 процента), в которых назначенный таутомер лиганда, скорее всего, был неверным; в каждом из этих случаев модель переназначила альтернативный стабильный таутомер с более обоснованной сетью водородных связей.

«Переназначение этих таутомеров обычно приводит к более химически обоснованным взаимодействиям. Это не означает, что экспериментально определённые белковые структуры неверны; скорее, наши результаты показывают, что ранее принятое химическое представление о положении протонов может требовать пересмотра», — отметил Чжан.

В одном из примеров модель предсказала таутомер, в котором атом водорода оказался на другом месте по сравнению с исходной аннотацией в Protein Data Bank. После такого переназначения лиганд образует дополнительные водородные связи с соседними остатками белка — наглядная иллюстрация того, как небольшое смещение протона может изменить взаимодействие молекулы с белковым окружением.

Точное определение таутомеров важно не только для понимания связывания: оно повышает качество последующих вычислительных предсказаний. В молекулярно‑динамическом моделировании, где отслеживают движение молекулы и белка‑мишени во времени, неверный таутомер или неправильное расположение водорода может исказить предсказанные взаимодействия и динамику комплекса.

«Эти расчёты требуют корректного задания положения атомов водорода и схемы связей в молекуле, и использование неправильного таутомера может изменить предсказания по взаимодействиям и динамике», — добавил Чжан.

Команда выпустила метод в виде инструмента с открытым исходным кодом под названием Tautomer‑Predictor, способного быстро анализировать очень большие молекулярные библиотеки: в одном тесте он обработал около 4,6 миллиона соединений за 3,2 часа на одном узле с графическим процессором.

Среди соавторов — Чао Хан и Фэнъян Хан с химического факультета Нью‑Йоркского университета. Исследование опубликовано в Chemical Science, рецензируемом журнале Королевского химического общества; статья доступна для чтения бесплатно.

Работа была частично поддержана Национальными институтами здравоохранения (грант R35‑GM127040). Ответственность за содержание несут исключительно авторы, и оно не обязательно отражает официальную точку зрения Национальных институтов здравоохранения.