Наночастицы повышают чувствительность mIDH1‑глиом к лучевой терапии
Наночастицы повышают чувствительность mIDH1‑глиом к лучевой терапии
Около 7000 пациентов имеют общую генетическую мутацию, которая изменяет работу фермента изоцитратдегидрогеназы 1.
Эта изменённая форма фермента, обозначаемая mIDH1, производит молекулу, способную перепрограммировать как опухолевые клетки, так и окружающую их среду.
Эта молекула, 2‑гидроксиглутарат, может попадать в кровь и влиять на иммунные клетки в костном мозге.
Хотя существуют одобренные FDA препараты, которые блокируют выработку 2‑гидроксиглутарата, такие глиомы все равно могут рецидивировать, и при рецидиве заболевание часто оказывается неизлечимым.
В новом исследовании, опубликованном в Nature Communications, учёные из Мичиганского университета описывают способ повысить чувствительность mIDH1‑позитивных глиом к радиотерапии у людей и в мышиных моделях.
«Этот тип опухоли поражает более молодых пациентов, чья иммунная система может бороться с глиомой», сказала Мария Кастро, доктор философии, профессор нейрохирургии и член Онкологического центра Рогеля.
«Однако опухоль растёт медленно и склонна к рецидиву, что подчёркивает необходимость новых подходов в лечении».
Авторы работы создали мышиные модели глиомы, несущие мутацию mIDH1, которую считают близкой к человеческому заболеванию.
Используя эти модели и клетки человеческой глиомы mIDH1, выделенные при хирургической биопсии, исследователи выявили включение пути аутофагии — механизма клеточной «уборки».
Аутофагия помогает удалять внутриклеточный мусор и поддерживает гомеостаз клетки.
Учёные также обнаружили, что клетки глиомы с mIDH1 проявляли устойчивость к лучевой терапии, одному из стандартных методов лечения.
«Эти опухоли растут медленно, потому что повышенная аутофагия помогает им эффективнее удалять клеточный мусор», — сказал Кастро.
«Кроме того, у них повышена способность к восстановлению ДНК, поэтому они слабо реагируют на радиацию, которая повреждает ДНК».
Нацеливание на глиомы с помощью наночастиц
Найти лекарства, действующие на сигнальные пути в глиомах, сложно, потому что многие препараты не преодолевают гематоэнцефалический барьер.
Современные ингибиторы аутофагии сталкиваются с той же проблемой и часто дают системные побочные эффекты.
Чтобы обойти эти ограничения, исследователи разработали наночастицы, которые вводятся в кровоток.
Наночастицы достигают опухоли и доставляют малые РНК, которые блокируют путь аутофагии.
«Упаковка малых РНК в наночастицы позволяет доставить лекарственный груз прямо в опухоль головного мозга и локально высвободить его там, где это нужно для уничтожения раковых клеток».
Йорг Лаханн, доктор философии, профессор химической инженерии Вольфганга Паули, Мичиганский университет
В эксперименте у мышей сочетание подавления аутофагии с помощью наночастиц и лучевой терапии привело к полному излечению у 60% животных: они выжили длительное время без признаков опухоли.
Авторы отмечают, что при этом не выявили токсичных побочных эффектов, связанных с применением наночастиц.
Чтобы проверить, сформировался ли иммунитет, учёные позднее имплантировали у выживших животных новую опухоль.
Мыши самостоятельно устраняли рецидивирующую опухоль без дополнительного лечения.
У этих животных выявили особые Т‑клетки с иммунологической памятью: после уничтожения первичной опухоли они оставались в «спящем» состоянии, но при возвращении опухоли активировались и уничтожали новую массу.
«Мы хотим дальше изучить молекулярные механизмы, которые приводят к противоопухолевому иммунитету», сказал Кастро.
«Понимание того, что вызывает иммунологическую память, поможет разработать способы блокировать рецидивы».
Команда также планирует подготовку к первой фазе клинического испытания, в котором собираются сочетать лучевую терапию с лечением с применением искусственно созданных наночастиц.
