Посттрансляционные модификации формируют структуру тау‑нитей при нейродегенеративных заболеваниях

При нейродегенеративных заболеваниях, в частности при болезни Альцгеймера, прогрессирующая потеря нейронов связана с накоплением аномальных тау‑нитей в головном мозге. В центральной части этих нитей расположено упорядоченное ядро, а вокруг него — дополнительные молекулы, например убиквитин, которые прикрепляются к тау в ходе посттрансляционных модификаций. Роль этих периферических модификаций в поддержании структурной стабильности тау‑филаментов оставалась неясной.

В новом исследовании авторы извлекли тау‑филаменты из тканей мозга пациентов с болезнью Альцгеймера и с вакуолярной таупатией — редкой наследственной формой нейродегенеративного заболевания. Свойства полученных нитей изучали с помощью инокуляционных экспериментов на мышах и структурного анализа методом криоэлектронной микроскопии. Тау‑нити, выделенные при двух заболеваниях, вызывали разные паттерны тау‑патологии в мозге собакоподобных моделей мышей. Крио‑ЭМ показала существенные различия в строении филаментов между болезнью Альцгеймера и вакуолярной таупатией: при последней были выделены пять различных типов филаментов. Кроме того, сдвиг положения полиубиквитина изменял границу между двумя протофиламентами в некоторых тау‑нитях, что приводило к образованию ранее не описанных нитевидных структур.

Эти результаты указывают, что на конечную архитектуру тау‑нитей влияет не только упорядоченное ядро филамента, но и посттрансляционные модификации, расположенные вокруг него. Полученные данные дают новое понимание механизмов, которые определяют формирование и стабилизацию заболеваний‑специфичных структур тау‑филаментов, и помогают объяснить структурное разнообразие, наблюдаемое между разными тауопатииями.

Исследование также освещено в Alzforum Research News под заголовком «Polyubiquitin may dictate structure tau fibrils» (https://www.alzforum.org/news/research-news/polyubiquitin-may-dictate-structure-tau-fibrils).

Работу поддерживали гранты Национального института здравоохранения: R01AG065341, P30AG072979 и P01AG066597 (Эдварду Б. Ли); R35GM156396 (И‑Вею Чангу); R35GM142505 (Джорджу М. Берслему), а также Фонд семьи ДеКрейн для исследований PPA и пожертвования от фонда семьи Шанахан и фонда семьи Барристов.